任世言,孫晉瑞,林振廣,曹 沖

(山東省醫(yī)藥工業(yè)研究所,山東省化學(xué)藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,山東濟(jì)南 250101)

布南色林 (blonanserin,AD-5423),化學(xué)名為 2-(4-乙基 -1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶,由日本住友制藥株式會社研發(fā),2008年 4月首次在日本上市。本品為高選擇性的 5-HT2受體和 D2受體拮抗劑,對D1和腎上腺素α1、H1組胺受體和M1膽堿受體親和力較小,臨床主要用于治療精神分裂癥,錐體外系不良反應(yīng)發(fā)生率較少[1]。

國外文獻(xiàn)[2,3]報(bào)道的合成方法為對氟苯甲酰乙腈 (2)和環(huán)辛酮在多聚磷酸(PPA)催化下環(huán)合得到 4-(4-氟苯基) -5,6,7,8,9,10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶 -2(1H)-酮 (4), 4經(jīng)氯化得 2-氯 -4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶 (5),再與 N-乙基哌嗪反應(yīng)得布南色林,總收率為 24.4%。此法在合成化合物 4時(shí)反應(yīng)極易停留在中間體 3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺 (3)階段,產(chǎn)物中雜質(zhì)較多,后處理繁瑣[4]。

國內(nèi)對布南色林的合成方法進(jìn)行了改進(jìn),王俊芳[4]等用廉價(jià)易得的對氟苯甲酸甲酯(1)為原料,與乙腈縮合得到 2,制備 4時(shí)先用 2在 PPA作用下得 3,3在對甲苯磺酸作用下與環(huán)辛酮環(huán)合得 4,再經(jīng)氯化與N-乙基哌嗪取代制得產(chǎn)品,并將 5和N-乙基哌嗪發(fā)生親核取代時(shí)反應(yīng)時(shí)間延長至 14 h,收率由 47.2%提高至 73.4%。工藝改進(jìn)后布南色林的總收率為 42.2%。

張海平[5]使用金屬催化劑 RuH2(PPh3)4代替 PPA,反應(yīng)條件溫和,后處理簡單,且得到的產(chǎn)品質(zhì)量好,但所用催化劑價(jià)格極為昂貴,不利于工業(yè)化生產(chǎn)使用。

由國內(nèi)外文獻(xiàn)分析可知,合成布南色林的關(guān)鍵在于中間體 4的合成,由 2直接合成 4所用試劑都不利于工業(yè)化生產(chǎn),2水解為 3再與環(huán)辛酮環(huán)合制得 4,仍然用到了 PPA,而PPA極為粘稠,操作不便,難以實(shí)現(xiàn)放大,因此,目前文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法仍然需要進(jìn)一步改進(jìn),以利于工業(yè)化生產(chǎn)。

筆者查閱了大量文獻(xiàn),設(shè)計(jì)了一條中間體 4的合成路線(圖 2):由對氟苯甲酸乙酯與乙酰乙酸乙酯鈉鹽反應(yīng)得對氟苯甲酰乙酸乙酯再經(jīng)氨解制得 3,然后與環(huán)辛酮環(huán)合得 4。此路線所需原料價(jià)廉易得,反應(yīng)條件溫和,因而適合工業(yè)化生產(chǎn),目前我們按此路線制得的產(chǎn)品質(zhì)量及收率都比文獻(xiàn)方法有了較大提高。

圖1 國內(nèi)外報(bào)道的布南色林合成路線

圖2 中間體4的合成路線

1 試劑與儀器

對氟苯甲酸乙酯(阜新恒輝化工有限公司),其余乙酰乙酸乙酯、金屬鈉、無水乙醇、乙酸乙酯、氨水等均為分析純。熔點(diǎn)用WRS-1B型數(shù)字熔點(diǎn)儀測定,溫度未經(jīng)校正。

2 合成方法

2.1 對氟苯甲酰乙酸乙酯的合成 2 L四頸瓶中加入無水乙醇 600 mL,攪拌下分批加入金屬鈉 (46 g,2 mol),完全溶解后冷至室溫,緩慢滴加乙酰乙酸乙酯 (260 mL,2.05 mol),滴畢攪拌30 min后減壓濃縮至干,殘留物中加入對氟苯甲酸乙酯(420 g,2.5 mol),油浴加熱至 150℃,反應(yīng) 6 h。冷卻后加入 250 mL水,用稀鹽酸調(diào)至酸性,分出有機(jī)層,水層用乙酸乙酯(200 mL×2)提取,合并有機(jī)層經(jīng)飽和碳酸氫鈉溶液(150 mL×2)洗滌,再用水洗至中性,經(jīng)無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液濃縮至干,得黃色油狀物 418 g,收率 80%。

2.2 3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺的合成 5 L四頸瓶中加入對氟苯甲酰乙酸乙酯 (400 g,1.9 mol),氨水 2 000 mL,乙醇 1 200 mL,室溫反應(yīng) 2 d,過濾,濾餅用無水乙醇重結(jié)晶,得白色固體 310 g,收率 90%,mp:122-124℃。

2.3 4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶 -2(1H)-酮的合成[4]10 L四頸瓶中加入 3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺 (300 g,1.66 mol),環(huán)辛酮 (209 g, 1.66 mol),對甲苯磺酸 (508 g,3 mol)和甲苯 6 L,攪拌下加熱至回流反應(yīng) 8 h,冷卻后減壓濃縮至干,剩余物中加入二氯甲烷(5 L)和水(900 mL),分去水層,有機(jī)層經(jīng)飽和碳酸氫鈉(900 mL×2)洗滌,再用水洗至中性,經(jīng)無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液濃縮至干,剩余物用異丙醇重結(jié)晶,得白色固體 359 g,收率 80%,mp:237～240℃。

[1] Oka M,Noda Y,Ochi Y,et al.Pharmacological profile of AD-5423,a novel antipsychotic with both potent dopamine-D2 and serotonin-S2 antagonist properties[J]. Phar macol Exp Ther,1993,264(1):158-176.

[2] Katsuhiko H,Naoki K,Masato S,et al.2- (1-Piperaziny1)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof,and pharmaceutical composition containing the same.EP 385237[P].1990-09-05.(CA1990,114:143438)

[3] Oka M,Hino K.AD-5423[J].Drugs Future,1992,17 (1):9-11.

[4] 王俊芳,王小妹,王哲烽,等.布南色林的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 2009,40(4):247-254.

[5] 張海平.一種高純度的布南色林及其制備方法,CN 101531634[P].2009-09-16.