劉露，姜敏

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，沈陽 110001）

水飛薊賓磷脂復(fù)合物治療脂肪肝的Meta分析

劉露，姜敏

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，沈陽 110001）

目的 評價水飛薊賓磷脂復(fù)合物治療脂肪肝的療效與安全性。方法 檢索PubMed、OVID、Cochrane圖書館、萬方、維普和CNKI數(shù)據(jù)庫中收錄的2010年1月前發(fā)表的關(guān)于水飛薊賓磷脂復(fù)合物治療脂肪肝的隨機(jī)對照試驗(yàn)的文獻(xiàn)。利用Revman5.0.24進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共7篇文獻(xiàn)（691例患者）納入Meta分析。用藥后水飛薊賓磷脂復(fù)合物治療組與對照組比較，綜合療效的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=5.71，95%CI 3.27～9.97）。治療組用藥前后肝功能中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為WMD=-70.32，95%CI-87.18～-53.47；WMD=-55.05，95%CI-76.23～-33.86；WMD=-51.64，95%CI-72.33～-30.94），血清總膽固醇和甘油三酯的差別也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為WMD=-0.71，95%CI-0.82～-0.60；WMD=-0.66，95%CI-0.76～-0.56）；治療組和對照組總不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.95%和0，合并OR值為7.1（95%CI 1.25～40.32），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；分別對高質(zhì)量研究和疾病譜為酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝研究的ALT、AST進(jìn)行分析，治療組結(jié)果優(yōu)于對照組。結(jié)論水飛薊賓磷脂復(fù)合物（水林佳）可明顯改善脂肪肝患者肝臟生化學(xué)指標(biāo)和臨床癥狀，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

水飛薊賓磷脂復(fù)合物；脂肪肝；Meta分析

近年來，脂肪肝的發(fā)病率、長期大量飲酒造成酒精性脂肪肝的發(fā)病率及非酒精性脂肪肝的比例逐年上升。一般人群中統(tǒng)計(jì)，非酒精性脂肪肝的發(fā)病率約為3%～24%，其中2%～12%的患者出現(xiàn)橋接纖維化或肝硬化［1］。不僅在成年人中，非酒精性脂肪肝也是兒童肝臟疾病的最重要病因［2］。脂肪肝的治療包括生活方式的干預(yù)（飲食控制、增加鍛煉、降低體質(zhì)量）和藥物治療，但目前臨床尚無特效藥物治療。

水飛薊賓是一種氧化劑，有抗氧自由基、抗脂質(zhì)過氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜等作用［3］。目前國內(nèi)已有數(shù)項(xiàng)用隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（randomized controlled trails，RCT）報(bào)道了應(yīng)用水飛薊賓磷脂復(fù)合物治療脂肪肝。本研究采用Meta分析的方法綜合分析將其他不同治療方法作為對照的RCT，進(jìn)一步評價水飛薊賓磷脂復(fù)合物治療脂肪肝的療效與安全性。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

英文檢索詞為“silybin”、“fatty liver”，中文檢索詞為“水飛薊賓”、“脂肪肝”，檢索策略為“silybin and fatty liver”和“水飛薊賓和脂肪肝”，檢索PubMed、OVID、Cochrane圖書館、萬方、維普和CNKI數(shù)據(jù)庫中收錄的1966年1月至2010年1月期間發(fā)表的相關(guān)中、英文文獻(xiàn)。此外，手工檢索所有檢出文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)作為補(bǔ)充檢索。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有關(guān)口服水飛薊賓磷脂復(fù)合物治療脂肪肝的RCT；（2）診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4，5］；（3）療程不少于 4周；（4）如不同文獻(xiàn)是對同一研究的報(bào)道，僅取報(bào)道最為詳盡的文獻(xiàn)；（5）文獻(xiàn)不受語種限制；（6）療效評價為綜合療效和或生化指標(biāo)。

1.2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價：采用Jadad等［6］對RCT質(zhì)量的評價方法，從隨機(jī)分配、盲法設(shè)置、退出和失訪等指標(biāo)對文獻(xiàn)進(jìn)行評價。1～2分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，3～5分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.0.24軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)算水飛薊賓磷脂復(fù)合物治療效果的比值比（odds ratio，OR）及 95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若異質(zhì)性q檢驗(yàn)顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，選用固定效應(yīng)模型；存在異質(zhì)性時，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。綜合計(jì)算水飛薊賓磷脂復(fù)合物治療效果，并用正態(tài)分布法計(jì)算其95%CI。為保證結(jié)果的穩(wěn)定性行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特點(diǎn)

共檢索到41篇相關(guān)文獻(xiàn)，剔除3篇綜述、7篇研究對象為動物的文獻(xiàn)及1篇研究的重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)后，仔細(xì)閱讀摘要及原文，共有7篇文獻(xiàn)入選［6～13］，7篇文獻(xiàn)全為中文文獻(xiàn)并且治療組藥物均為飛薊賓膠囊（天津天士力制藥股份有限公司生產(chǎn)，商品名水林佳膠囊，批號H20040299，每粒含水飛薊賓35mg），共納入691例患者。所有納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

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2.2 結(jié)果分析

2.2.1 綜合療效比較：7篇文獻(xiàn)中 4篇文獻(xiàn)［8，10，12，13］描述了水飛薊賓磷脂復(fù)合物治療脂肪肝的綜合療效。共納入521例患者，其中治療組213例，對照組308例。治療組總體緩解率為90.61%（193/213，95%CI 80.56%～96.44%），對照組為 64.61%（199/308，95%CI 49.25%～78.25%），異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。選用固定效應(yīng)模型，合并OR值為5.71（95%CI3.27～9.97），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.00001）。見圖1。

2.2.2 肝功能評價：6篇文獻(xiàn)進(jìn)行了用藥前后的肝功能比較，6篇文獻(xiàn)有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）和門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）用藥前后的比較［7，9～13］；3篇文獻(xiàn)有γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-glutamyl transpeptidase，GGT）的比較［9，10，13］。ALT 和 AST 的比較共納入216例患者，GGT的比較納入118例患者，均為自身用藥前后的比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。選用隨機(jī)效應(yīng)模型，ALT合并加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）值為-70.32（95%CI-87.18～-53.47），AST 合并 WMD 值為-55.05（95%CI-76.23～-33.86），GGT 合 并 WMD 值 為-51.64（95%CI-72.33～-30.94），總合并WMD值為-70.32（95%CI-87.18～-53.47），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.00001）。見圖 2。

2.2.3 血脂改善程度：3篇文獻(xiàn)進(jìn)行了用藥前后總膽固醇（total cholesterol，TC）的比較［9～11］，4篇文獻(xiàn)進(jìn)行了用藥前后甘油三酯（triglyeride，TG）的比較［9～11，13］。TC 比較共納入 121例患者，TG 比較共納入147例患者，均為自身用藥前后比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。選用隨機(jī)效應(yīng)模型，TC合并WMD值為-0.71（95%CI-0.82～-0.60），TG合并 WMD 值為-0.66（95%CI-0.76～-0.56），總合并WMD 值為-0.69（95%CI-0.76～-0.61），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.00001）。見圖3。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率

4篇文獻(xiàn)［7～9，11］報(bào)道了不良反應(yīng)的情況，均為服用水飛薊賓磷脂復(fù)合物后的不良反應(yīng)。治療組總不良反應(yīng)發(fā)生率 3.95%（7/177，95%CI-0.82%～9.05%），對照組無藥物不良反應(yīng)發(fā)生，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并OR值為7.1（95%CI 1.25～40.32），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03）。分別對特定不良反應(yīng)癥狀進(jìn)行分析，結(jié)果顯示服用水飛薊賓磷脂復(fù)合物不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為上腹部不適、頭昏、腹瀉。

2.4 敏感性分析

排除3篇低質(zhì)量文獻(xiàn)后，其余3篇高質(zhì)量文獻(xiàn)［7，9，11］ALT、AST 的異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ALT合并WMD值為-53.07（95%CI-62.36～-43.78），AST 合并 WMD 值為-36.95（95%CI-58.55～-15.34），總合并 WMD 值為-44.80（95%CI-57.20～-32.39），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.00001，P=0.00008，P<0.00001）。

根據(jù)疾病譜進(jìn)行篩選，診斷為非酒精性脂肪肝的研究有2篇文獻(xiàn)［7，13］。ALT異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，WMD值為-66.40（95%CI-73.89～-58.90），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.00001）。AST 異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，合并WMD值為-62.17（95%CI-69.89～-58.90），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.00001）。酒精性脂肪肝的研究有2篇文獻(xiàn)［10，12］。ALT和AST異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ALT合并WMD值為-93.74（95%CI-147.54～-39.44），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0006），AST 合并WMD 值為-81.08（95%CI-144.96～-17.19），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01）。

3 討論

脂肪肝按病因分為酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝兩類［14］。有研究發(fā)現(xiàn)脂肪肝發(fā)生率在飲酒者中顯著高于非飲酒者，而且脂肪肝發(fā)生率隨酒精消耗量的增加而增高［15，16］。也有流行病學(xué)調(diào)查指出，上海市成人脂肪肝患病率高，主要為非酒精性脂肪肝、肥胖及其相關(guān)的多元代謝紊亂，較過量飲酒與脂肪肝的關(guān)系更為密切［17］。目前脂肪肝的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，由胰島素抵抗、脂肪酸代謝紊亂、氧應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞因子異常而引起［1，2］。近年來有提出以氧應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化為中心的“二次打擊”學(xué)說［14］。目前脂肪肝尚無療效理想的治療藥物，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、中等量有氧運(yùn)動、糾正不良生活方式和行為等非藥物治療仍為首選，但是部分患者仍需要有關(guān)藥物治療以提高效果［4，5］。

水飛薊賓是從菊科植物水飛薊種子中提取的一種類黃酮，研究表明水飛薊賓能夠清除肝細(xì)胞的活性氧自由基，對抗脂質(zhì)過氧化，具有有利于肝細(xì)胞的修復(fù)再生、免疫調(diào)節(jié)、抗肝纖維化、抑制炎性遞質(zhì)產(chǎn)生等多種藥理學(xué)活性作用［3］，另外近年研究證實(shí)，水飛薊賓還具有調(diào)節(jié)肝臟脂肪代謝的作用，可阻止或減輕脂肪在肝臟內(nèi)的沉積和浸潤作用［18］。由于水飛薊賓很難經(jīng)口吸收，并且不能直接溶解入注射制劑［19］，水飛薊賓磷脂復(fù)合物則具有較好的生物利用度［19，20］。最近國外一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道［21］，水飛薊賓磷脂復(fù)合物可以有效的防止嚴(yán)重的氧化應(yīng)激和維護(hù)由于飲食攝入膽堿不足引起的非酒精性脂肪肝的肝線粒體生物能，從而具有抗炎和抗纖維化作用。水林佳膠囊是水飛薊賓與磷脂酰膽堿的復(fù)合物制劑，與磷脂酰膽堿絡(luò)合后，水飛薊賓的體內(nèi)吸收與生物利用度顯著提高，并與磷脂酰膽堿在抗脂質(zhì)過氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜、維持細(xì)胞膜的流動性方面起協(xié)同作用，從而進(jìn)一步提高藥理效應(yīng)［22］。

本研究對水飛薊賓磷脂復(fù)合物（水林佳）治療脂肪肝的療效進(jìn)行了Meta分析。結(jié)果顯示，應(yīng)用水飛薊賓磷脂復(fù)合物治療脂肪肝患者，無論是對疾病譜為酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝的研究進(jìn)行分析時，患者的癥狀均可以得到明顯改善；經(jīng)過治療后患者ALT、AST、GGT均有明顯改善；顯著降低患者血清TC和TG水平；水飛薊賓磷脂復(fù)合物不良反應(yīng)發(fā)生率低，且主要為上腹部不適等癥狀，改為餐后口服后癥狀即可消失。所得出的結(jié)果均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

偏移是影響Meta分析正確性的重要因素。為了最小限度的減小偏移的影響，本研究在多個數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，但是納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，除中、英文外的文獻(xiàn)均未進(jìn)行檢索，因此語言偏移還是存在的。且本文納入的研究質(zhì)量不高，納入的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)有限。在對綜合療效這一方面的分析中，納入評價的研究對綜合療效比較的判定標(biāo)準(zhǔn)達(dá)不到完全統(tǒng)一。

總之，本文Meta分析結(jié)果顯示水飛薊賓磷脂復(fù)合物（水林佳）可明顯改善脂肪肝患者肝臟生化學(xué)指標(biāo)和臨床癥狀，并且具有較低的不良反應(yīng)發(fā)生率。水飛薊賓磷脂復(fù)合物（水林佳）可以作為一種有效的治療脂肪肝的臨床用藥。

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（編輯陳 姜，英文編輯陳 姜）

Meta-analysis of the Therapeutic Effect of Silybin-phospholipid Complex in the Treatment of Fatty Liver

LIU Lu，JIANG Min
（Department of Gastroenterology，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China）

ObjectiveTo evaluate the therapeutic effect and safety of silybin-phospholipid complex in the treatment of fatty liver.MethodsThe articles about the randomized controlled trial（RCT）of silybin-phospholipid complex for treating fatty liver was retrieved in databases including PubMed，OVID，Cochrane Library，Wanfang Data，VIP，and CNKI.Revman5.0.24software was used for Meta-analysis.ResultsA total of 7artilces including 691cases were eligible for Meta-analysis.After treatment，there was significant difference in overall effect between silybin-phospholipid complex-treated group and control group （OR=5.71，95%CI 3.27to 9.97）.In silybin-phospholipid complex-treated group，there were significant differences in alanine aminotransferase （ALT），aspartate aminotransferase （AST），γ-glutamyl transpeptidase，serum total cholesterol，and serum triglyceride before and after the treatment（WMD=-70.32，95%CI-87.18to-53.47；WMD=-55.05，95%CI-76.23to-33.86；WMD=-51.64，95%CI-72.33to-30.94；WMD=-0.71，95%CI-0.82to-0.60；WMD=-0.66，95%CI-0.76to-0.56，respectively）.The rates of total adverse reactions of treatment and control groups were 3.95%amd 0,and the odds ratio was 7.1（95%CI 1.25to 40.32）.The analysis of high-quality researches and researchers on alcoholic and non-alcoholic fatty liver showed that ALT and AST were better in silybin-phospholipid complex-treated group than in control group.ConclusionSilybin-phospholipid complex could improve the biochemical indicators of liver function and clinical symptoms of patients with fatty liver，with lower adverse reaction rate.

silybin-phospholipid complex；fatty liver；Meta-analysis

R575.5

A

0258-4646（2011）01-0074-05

劉露（1983-），女，住院醫(yī)師，碩士.現(xiàn)在中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院消化內(nèi)科工作.

姜敏，E-mail：jiang-min@163.com

2010-08-17