張 嶄,柳 靜,陳蘭英

(河南城建學(xué)院生物工程系,河南平頂山467036)

分散片系指遇水能迅速崩解形成均勻的、粘性混懸液的劑型,兼具口服固體制劑和口服液體制劑的優(yōu)點(diǎn),穩(wěn)定性好、便于攜帶、服用方便。其具有分散度高、溶出速度快、吸收快、生物利用度高、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn),其對提高療效、擴(kuò)大臨床應(yīng)用具有重大意義[1]?？稚⑵煽退幱幂o料微晶纖維素、十二烷基磺酸鈉、羧甲淀粉鈉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅膠組成,是由《中國藥典》(2005年版二部)收載的“卡莫氟片”經(jīng)改革劑型而得。該方具有抗瘤范圍廣、治療指數(shù)高、毒性低以及中毒反應(yīng)輕微等優(yōu)點(diǎn)[2]。該藥物主要用于治療消化道和乳腺的惡性腫瘤,是新一代氟尿嘧啶類藥物。

目前,尚未見卡莫氟分散片的制劑工藝報(bào)道。筆者研制了卡莫氟分散片并確定了制劑工藝。在研制卡莫氟分散片的過程中,通過正交試驗(yàn),對處方及制劑工藝進(jìn)行篩選,并對其分散均勻度與溶出度進(jìn)行了考察。

1 材料與儀器

1.1 藥品與試劑

卡莫氟分散片(自制);卡莫氟片(南通制藥廠);微晶纖維素、十二烷基磺酸鈉、乳糖、羧甲淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅膠均為國產(chǎn)藥用級;鹽酸、乙醇、三氯甲烷均為國產(chǎn)分析純。

1.2 設(shè)備與儀器

FL-15B沸騰干燥制粒機(jī)(重慶英格藥物機(jī)械制造有限公司),GZPL40型全自動高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(北京國藥龍立機(jī)械制造有限公司),FZB-150型粉碎整粒機(jī)(溫州市嘉南藥物機(jī)械制造有限公司),SBH-400三維擺動混合機(jī)(江蘇瑰寶集團(tuán)有限公司),ZBS-6G智能崩解儀,ZRS-8G智能溶出儀(天津大學(xué)無線電廠),UV-2300紫外-可見分光光度計(jì)(上海天美科學(xué)儀器有限公司)。

2 方法

2.1 卡莫氟分散片的制備

按卡莫氟片《中國藥典》(2005年版二部)的處方量,稱取卡莫氟、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、乳糖后過100目篩、用適量2%聚乙烯吡咯烷酮溶液(將十二烷基磺酸鈉溶解在70%乙醇中作溶劑)作粘合劑,FL-15B沸騰干燥制粒機(jī)沸騰制粒,干燥至55±2℃,加入0.7%的微粉硅膠,用FZB-150型粉碎整粒機(jī)(1.5 mmV型篩網(wǎng))整干粒,用SBH-400三維擺動混合機(jī)混合均勻,GZPL40型全自動高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片。

2.2 處方及制劑工藝篩選

根據(jù)預(yù)試驗(yàn),對卡莫氟分散片制備工藝影響較大的因素(助溶劑、崩解劑、粘合劑)進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)[3],對四個(gè)因素,擬定了三個(gè)水平,采用L9(34)正交表安排實(shí)驗(yàn),以所制得的分散片的崩解時(shí)限、溶出度、硬度、脆碎度作為測定指評價(jià)每個(gè)處方工藝。確定最佳處方及制劑工藝分析因素見表1。

表1 因素水平

2.3 分散均勻度測定

取供試品2片,置20±1℃的100 ml水中,振搖3 min,應(yīng)全部崩解并通過二號篩。

2.4 溶出度試驗(yàn)

分別取卡莫氟分散片與卡莫氟片各6片,參照溶出度測定法,以稀鹽酸24 ml與乙醇210 ml加水至1 000ml為溶出介質(zhì),溫度37±0.5℃,轉(zhuǎn)速為100 r/min,依法操作。于10、20、40、60 min時(shí),分別取兩種溶液20 ml濾過,并及時(shí)補(bǔ)加溶出介質(zhì)20 ml,精密量取續(xù)濾液5 ml,置25 ml量瓶中,用溶出介質(zhì)稀釋至刻度,搖勻作為供試品溶液;另取卡莫氟對照品適量,精密稱定,加少量乙醇使溶解并用溶出介質(zhì)定量稀釋制成每1 ml中約含8 μ g的溶液,作為對照品溶液。取上述兩種溶液,照紫外-可見分光光度法測定,在260 nm波長處分別測定吸光度,計(jì)算每片的溶出度。

3 結(jié)果

3.1 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果

正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2 L9(34)正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果

續(xù)表

各指標(biāo)隨因素變化情況見圖1。

圖1 指標(biāo)隨因素變化情況

從極差分析可以看出：

⑴R1D＞R1B＞R1C＞R1A,說明乳糖對片子硬度影響最大;

⑵R2B＞R2D＞R2C＞R2A,說明十二烷基磺酸鈉對片子脆碎度影響最大;

⑶R3B＞R3A＞R3C＞R3D,說明十二烷基磺酸鈉對片子溶出度影響最大;

⑷R4B＞R4C＞R4D＞R4A,說明十二烷基磺酸鈉對片子崩解時(shí)限影響最大。

從指標(biāo)隨因素變化圖分析：片芯溶出度越高越好,崩解越短越好,硬度宜適當(dāng)偏大,脆碎度越小越好。從指標(biāo)隨因素變化圖縱向和橫向同時(shí)進(jìn)行對比來分析：⑴微晶纖維素占15%最好;⑵十二烷基磺酸鈉占0.3%最好;⑶羧甲淀粉鈉、占4%最好;⑷乳糖占30%最好。因此,所選處方最優(yōu)水平組合為A3B2C1D2。

3.2 分散均勻度

按選定處方制得的分散片,按2.3項(xiàng)下操作,分散片在2 min內(nèi)全部崩解,并通過二號篩。

3.3 溶出度比較

卡莫氟分散片與卡莫氟片按2.4項(xiàng)下操作進(jìn)行溶出度比較,結(jié)果見表3。

表3 卡莫氟分散片與卡莫氟片溶出度比較(n=6) %

從表3可以看出,卡莫氟分散片的體外溶出釋藥優(yōu)于卡莫氟片(普通片劑)。

3.4 穩(wěn)定性試驗(yàn)[5]

3.4.1 濕度加速試驗(yàn)

取樣品,置于室溫25℃、相對濕度75%的環(huán)境下放置3個(gè)月,結(jié)果外觀無明顯變化,沒有出現(xiàn)松片、裂片、粘連,主藥含量、分散均勻度及溶出度指標(biāo),與試驗(yàn)前基本一致。

3.4.2 高、低溫穩(wěn)定性試驗(yàn)

取樣品,分別置于60℃的恒溫箱和-5℃冰箱中5 d、10 d,考察其各項(xiàng)穩(wěn)定性指標(biāo)。結(jié)果在高溫下,分散片在第5天有裂片,而主藥含量、分散均勻度、溶出度基本不變;低溫下,各項(xiàng)考察指標(biāo)沒有明顯變化。

3.4.3 強(qiáng)光加速試驗(yàn)

取樣品,置于強(qiáng)光4 500±300LX的環(huán)境下放置3個(gè)月,結(jié)果外觀無明顯變化,沒有出現(xiàn)松片、裂片,主藥含量、分散均勻度及溶出度指標(biāo),與試驗(yàn)前基本一致。

4 討論

⑴分散片常用優(yōu)質(zhì)崩解劑[6],吸水溶脹度大于5 ml/g,本方采用微晶纖維素(MCC)、羧甲淀粉鈉(CMS-Na)聯(lián)用,全部采用內(nèi)加方式,成型及崩解效果均佳。

⑵硬度直接影響分散片的崩解速度。壓片壓力過大,則崩解時(shí)間延長,釋藥速率降低,因此要求控制適宜的壓片壓力,一般要求分散片壓力在4～8 kg/mm2。

⑶沸騰制粒一般顆粒疏松、粒度較細(xì),利于崩解和溶出,顆粒粒度和水分在常規(guī)范圍內(nèi)對卡莫氟分散片崩解和溶出速度影響不大。但不同品種顆粒粒度和水分高低對片劑崩解和溶出速度的影響有待于進(jìn)一步研究。

⑷本法制備的卡莫氟分散片質(zhì)量穩(wěn)定,且工藝簡單,完全適合工業(yè)大生產(chǎn)。

[1] 鄭國華,王桂紅.中藥劑型改革探討[J].湖北中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),1999,9(1)：39-41.

[2] 王玉民,曹曉群,張昌軍,等.抗癌藥物卡莫氟合成方法的改進(jìn)[J].精細(xì)與專用化學(xué)品,2005,13(10)：11-13.

[3] 周成萍,牟光明.正交試驗(yàn)優(yōu)選中藥固體分散制劑的工藝[J].湖北中醫(yī)雜志,2000,22(4)：48-49.

[4] 國家藥典委員會.中國藥典(2005年版二部)[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社,2005.

[5] 鄭俊萍,宋少剛.二陳分散片的研制及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[J].中國藥房,2005,16(14)：1067.

[6] 肖飛,于偉.抗病毒分散片的制劑工藝研究[J].湖北中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2006,8(2)：34-35.