劉繼喜，王曉娣

（中日友好醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100029）

淀粉樣變性的消化系統(tǒng)表現(xiàn)

劉繼喜，王曉娣*

（中日友好醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100029）

淀粉樣變性是指具有β片層結(jié)構(gòu)且剛果紅染色陽(yáng)性的淀粉樣纖維結(jié)構(gòu)物質(zhì)在細(xì)胞外沉積而導(dǎo)致的一組疾病。目前有6種分型：原發(fā)性、繼發(fā)性、透析相關(guān)性、遺傳性、老年性和局限性。淀粉樣物質(zhì)主要由淀粉樣多肽和附加成分組成，前者目前發(fā)現(xiàn)的已超過(guò)20余種，后者包括血清淀粉樣物質(zhì)、糖胺聚糖及載脂蛋白E等。盡管成分各異，“剛果紅染色呈磚紅色，偏光顯微鏡下為蘋(píng)果綠雙折光”是淀粉樣變性的診斷性特征[1]。

原發(fā)性淀粉樣變性（primary amyloidosis，AL）以輕鏈沉積為主，是最常見(jiàn)的淀粉樣變性類型。它與漿細(xì)胞病相關(guān)，最常累及消化系統(tǒng)，其中約15%合并骨髓瘤，但出現(xiàn)明顯骨髓瘤臨床表現(xiàn)的很少見(jiàn)。繼發(fā)性淀粉樣變性（secondary amyloidosis，AA）以血清淀粉樣物質(zhì)沉積為主，與感染、炎性反應(yīng)相關(guān)。常見(jiàn)于結(jié)締組織病、克羅恩病以及結(jié)核；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎伴有腹瀉發(fā)生淀粉樣變性也很常見(jiàn)。透析相關(guān)及遺傳性淀粉樣變性累及胃腸道者比較罕見(jiàn)。老年性淀粉樣變性以心臟受累為主，消化系統(tǒng)也較常見(jiàn)，41%～44%的老年淀粉樣變性侵犯腸道的漿膜下靜脈。局限性淀粉樣變性主要見(jiàn)于食管、胃、小腸和大腸[2]。

淀粉樣變性的消化系統(tǒng)表現(xiàn)，國(guó)內(nèi)報(bào)道較少。本文就淀粉樣變性累及消化系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)、病理特征及相關(guān)治療原則進(jìn)行綜述。

1 常見(jiàn)消化器官受累表現(xiàn)

1.1 口腔與食管

巨舌是淀粉樣變性的最常見(jiàn)的口腔表現(xiàn)。約見(jiàn)于10%～20%的AL患者。臨床表現(xiàn)為講話費(fèi)力、吞咽困難、呼吸暫停等。舌體可以出現(xiàn)齒痕、血泡及潰瘍。頜下腺受累者可以出現(xiàn)口干癥[1，3]。

約13%～22%的淀粉樣變性可以出現(xiàn)食管癥狀，包括：吞咽困難、胸痛、燒心及嘔血。最常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)為食管擴(kuò)張、蠕動(dòng)減弱。有時(shí)可以表現(xiàn)為遠(yuǎn)端狹窄，近端擴(kuò)張，并伴有氣管誤吸癥狀。食管壓力異常更常見(jiàn)于AL。食管下端括約肌壓力正?；驕p低，收縮波幅壓低，而上端食管括約肌基本正常；類似賁門(mén)失遲緩表現(xiàn)的情況偶有發(fā)生[2]。

1.2 胃與十二指腸

約有8%的淀粉樣變性患者活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)胃受累，其中只有1%有癥狀。這些癥狀包括惡心、嘔吐、黑便及上腹痛。內(nèi)鏡超聲發(fā)現(xiàn)胃壁不規(guī)則增厚，粘膜及粘膜下層回聲減低。當(dāng)平滑肌被淀粉樣物質(zhì)取代后，正常胃皺襞減少或消失。胃潰瘍可以表現(xiàn)為邊緣不規(guī)則隆起、基底整潔，有時(shí)形狀似惡性腫瘤。淀粉樣物質(zhì)侵犯粘膜下血管時(shí)，可以出現(xiàn)血腫。十二指腸也可以單獨(dú)受累，表現(xiàn)為十二指腸球炎、潰瘍、腫塊及擴(kuò)張。并發(fā)癥主要包括穿孔、胃腸瘺和出血。最常見(jiàn)的內(nèi)鏡表現(xiàn)為黏膜呈細(xì)顆粒狀、息肉、糜爛、潰瘍及黏膜脆性增加[4，5]。

1.3 小腸

淀粉樣變性以小腸沉積最常見(jiàn)，尸檢發(fā)現(xiàn)約有31%的患者小腸受累。淀粉樣物質(zhì)可以沉積于小腸內(nèi)膜或外膜的血管壁上，黏膜下血管受累最為常見(jiàn)。受累血管壁增厚、管腔狹窄、直至閉塞，引起相應(yīng)區(qū)域的缺血或梗死。當(dāng)?shù)矸蹣游镔|(zhì)沉積于肌纖維間隙，鄰近肌纖維受壓后萎縮，嚴(yán)重時(shí)肌層完全被淀粉樣物質(zhì)取代。除非淀粉樣物質(zhì)大量沉積，黏膜層大多能保持完整[6]。

小腸淀粉樣物質(zhì)受累后臨床上主要表現(xiàn)為腹瀉、脂肪瀉、蛋白丟失、出血、梗阻、梗死、腸系膜缺血、穿孔、腸套疊以及便秘等；2.3%～8.5%的患者可以出現(xiàn)吸收不良。經(jīng)腸道丟失蛋白可通過(guò)測(cè)量糞便α1抗胰蛋白酶清除率或核素放射標(biāo)記白蛋白的方法證實(shí)。吸收不良、營(yíng)養(yǎng)不良以及蛋白丟失可以引起低白蛋白血癥。由于侵襲血管，影響小腸血供，可表現(xiàn)為缺血、潰瘍、梗死和穿孔。出血作為首發(fā)癥狀可見(jiàn)于約25%～45%的患者，其可能的原因?yàn)樾∧c黏膜缺血、梗死或潰瘍；也可能為彌散的滲血所致。內(nèi)鏡下表現(xiàn)為彌漫的粘膜受累，孤立的病變比較少見(jiàn)[7]。

腹瀉形成的機(jī)制有幾種可能：（1）小腸絨毛受累影響吸收；（2）腸壁神經(jīng)叢和神經(jīng)節(jié)受累引起自主神經(jīng)功能不良，腸傳輸加快，可以加重腹瀉；（3）細(xì)菌增生過(guò)度或腸傳輸過(guò)快都可引起膽汁酸吸收不良，進(jìn)而導(dǎo)致脂肪瀉；（4）當(dāng)供應(yīng)胰腺的血管受累時(shí)，胰腺外分泌功能障礙也是引起腹瀉的一個(gè)可能原因[8]。一旦腹瀉發(fā)生后，常規(guī)的治療腹瀉的措施往往很難奏效。一組病例研究發(fā)現(xiàn)，使用生長(zhǎng)抑素類似物或小腸造瘺有一定效果[9]。一項(xiàng)非對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕患者出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉時(shí)，全胃腸外營(yíng)養(yǎng)配合類固醇，臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)表現(xiàn)均有改善。對(duì)于少數(shù)病例，腹瀉是導(dǎo)致死亡的重要原因[10]。

腸道自主神經(jīng)受累、腸壁肌肉侵犯、胰腺外分泌功能不足、細(xì)菌過(guò)度增生或腸道缺血等可能是吸收不良的主要原因?；颊弑憩F(xiàn)為腹瀉、厭食和體重減輕。體征可有水腫、淋巴腺體增生、肝臟腫大。由于維生素K吸收不良，約有24%的患者的凝血酶原時(shí)間可以明顯延長(zhǎng)；95%的患者有蛋白尿；58%有不同程度的肌酐升高[11]。

1.4 結(jié)腸

結(jié)腸淀粉樣變性的表現(xiàn)與炎性腸病、惡性病變、缺血性腸病或膠原性腸病相似，可表現(xiàn)為息肉樣病變、潰瘍、結(jié)節(jié)樣隆起或彌散的粘膜淤血樣表現(xiàn)。并發(fā)癥包括結(jié)腸擴(kuò)張、假性腸梗阻、狹窄形成、直腸出血、粘膜下出血、腸扭轉(zhuǎn)、梗死和穿孔[12]。

小腸、結(jié)腸或者二者同時(shí)受累時(shí)可以出現(xiàn)假性腸梗阻。癥狀表現(xiàn)為頑固性機(jī)械性梗阻，而腹平片常顯示為麻痹性梗阻[13]。Tada等發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腸道平滑肌受累，AL型患者一旦出現(xiàn)慢性的反復(fù)發(fā)作的梗阻癥狀，無(wú)一例存活；AA型患者，腸道神經(jīng)叢受累后出現(xiàn)急性梗阻癥狀，積極治療后大部分有效。此類患者，促動(dòng)力藥對(duì)緩解癥狀常常無(wú)效，采用全胃腸外營(yíng)養(yǎng)會(huì)有一定幫助，手術(shù)不但無(wú)效而且會(huì)有很高的風(fēng)險(xiǎn)。淀粉樣物質(zhì)可以沉著于腸系膜和腹膜上，引起相應(yīng)部位增厚、鈣化，甚至在腹膜后形成腫塊。腹部CT可以幫助診斷。這類病人往往會(huì)有體重減輕和明顯腹痛[14]。

1.5 肝臟

尸檢結(jié)果顯示，約有56%～95%淀粉樣變性患者肝臟受累。這些患者中有半數(shù)曾出現(xiàn)肝臟受累表現(xiàn)，但作為首發(fā)癥狀的罕見(jiàn)。盡管肝臟受累很常見(jiàn)，臨床表現(xiàn)大多較輕。肝臟腫大和ALP水平升高是最常見(jiàn)的表現(xiàn)，肝臟腫大見(jiàn)于約57%～83%的患者。肝酶異常與肝臟受侵程度、肝臟實(shí)質(zhì)還是血管受累等無(wú)明確相關(guān)性。腹水往往由于心力衰竭和低白蛋白血癥引起，而非肝臟病變所致。慢性肝病和門(mén)靜脈高壓很少見(jiàn)。約有5%的患者出現(xiàn)高膽紅素血癥，這些患者預(yù)后不良。15%～31%的患者在肝臟腫大的同時(shí)伴有脾大[15，16]。

淀粉樣物質(zhì)在肝內(nèi)的沉積始于門(mén)脈周?chē)母]周隙，繼而肝細(xì)胞出現(xiàn)壓迫性萎縮。當(dāng)肝竇嚴(yán)重受阻時(shí)，門(mén)靜脈高壓隨后出現(xiàn)。門(mén)脈系統(tǒng)的血管壁有時(shí)也會(huì)受到侵犯。嚴(yán)重情況下，淀粉樣物質(zhì)取代肝實(shí)質(zhì)，受壓的肝細(xì)胞形成條索狀島，干擾膽汁的正常排泄吸收，引起小膽管增生、膽汁淤積及膽栓形成。約35%的85歲以上的高齡患者肝臟受累。肝活檢容易引起出血的問(wèn)題有爭(zhēng)議，一些學(xué)者認(rèn)為出血的風(fēng)險(xiǎn)很高，而另一些則認(rèn)為很安全。出血的傾向可能由于因子X(jué)的缺乏造成；凝血障礙可能由于吸收不良及合成不足等造成維生素K依賴的凝血因子缺乏所致。當(dāng)血管壁受到侵犯時(shí)，活檢穿刺一旦傷及，血管收縮不良，加之凝血障礙，定會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)[17～20]。

2 淀粉樣變性的診斷

AL通過(guò)免疫電泳檢查，約有89%的患者的血清和尿液中可檢測(cè)到單克隆輕鏈。骨骼攝片及骨髓穿刺可以幫助排除骨髓瘤。貧血并不是最突出的癥狀，一旦出血，最可能的原因?yàn)楣撬枇?、腎功能不全和胃腸道出血。約半數(shù)患者被確診時(shí)已出現(xiàn)腎功能不全，其中73%～86%的患者出現(xiàn)蛋白尿；34%的患者AST水平異常，26%～50%的ALP水平升高。由于漿細(xì)胞異?？寺〉纳?，腎病綜合征引起尿免疫球蛋白的丟失，1/5～1/3的AL型患者可以出現(xiàn)血免疫球蛋白降低。與之相反，由于炎癥反應(yīng)，白介素-6水平升高，AA患者則出現(xiàn)高丙種球蛋白血癥[21]。

光鏡下的淀粉樣物質(zhì)均勻無(wú)形。HE染色為粉紅色。剛果紅染色可觀察到其最特異的表現(xiàn)：即正常光下為紅色而雙折光下為蘋(píng)果綠。電鏡下淀粉樣物質(zhì)為不分枝的纖維絲樣物質(zhì)。常規(guī)的區(qū)分淀粉樣物質(zhì)類型的方法可用免疫熒光或免疫組化檢查（用抗AA和抗輕鏈蛋白抗體），另外二者對(duì)高錳酸鉀氧化抵抗性不同 （AL蛋白經(jīng)氧化后剛果紅染色呈陽(yáng)性，AA蛋白陰性）。AA型容易明確診斷，但AL型有一部分不能染色。因此，從某種意義上講，AL是一個(gè)排除性診斷[22]。

血清淀粉樣P成分（SAP）的唯一合成部位是肝臟，它可以與淀粉纖維結(jié)合在一起。通過(guò)將核素標(biāo)記的SAP注入體內(nèi)，來(lái)判斷受累的部位及評(píng)價(jià)治療效果。診斷AA型的敏感性高達(dá)90%。由于花費(fèi)高，目前這項(xiàng)檢查未普及。目前公認(rèn)的診斷性穿刺的部位為腹壁皮下脂肪和直腸[21]。

3 AL的治療

AL的前體蛋白是單克隆免疫球蛋白輕鏈，由異常的漿細(xì)胞生成。骨髓瘤者約10%并發(fā)AL淀粉樣變性，AL約20%的基礎(chǔ)病是骨髓瘤和淋巴增生性疾病，因此采取與骨髓瘤等血液病相似的治療方案。

馬法蘭和潑尼松等（MP方案）藥物可控制克隆性漿細(xì)胞惡性增生，抑制淀粉樣物質(zhì)的排出。但個(gè)體差異大，反應(yīng)所需時(shí)間長(zhǎng)，尚無(wú)確切證據(jù)表明這些治療能夠有效地延長(zhǎng)患者的生存期。一項(xiàng)近期研究顯示，使用地塞米松聯(lián)合馬法蘭效果優(yōu)于潑尼松。沙度利胺以及一些新藥如Lenalidomide，Pomalidomide，Bortezomib 與地塞米松聯(lián)合治療淀粉樣變性的研究正在臨床觀察中，部分患者有一定的效果[23]。

目前認(rèn)為自體干細(xì)胞移植是最有效的方法，即大劑量藥物化療后行自體外周血干細(xì)胞移植，可清除克隆性增生的漿細(xì)胞，改善受累器宮的功能。研究表明，移植后60%以上的患者受累器官可獲得癥狀緩解，超過(guò)30%的患者可獲得血液學(xué)完全緩解。該療法最重要的問(wèn)題是，已被淀粉樣變性損害的器官再次受到大劑量藥物治療的刺激，可能加重其損害。支持療法對(duì)于終末期腎功能衰竭、心功能衰竭，可行腎臟、心臟移植，有助于延長(zhǎng)患者生存期[24]。

4 AL的預(yù)后

局限性淀粉樣變?nèi)缙つw、肺等局部淀粉樣變經(jīng)手術(shù)局部切除后?？傻玫介L(zhǎng)期緩解，而系統(tǒng)性淀粉樣變性則預(yù)后不良。AL是預(yù)后最差的淀粉樣變性，患者平均存活12～15個(gè)月，心臟受累者平均生存期不足5個(gè)月，主要死因?yàn)殁?、心力衰竭等。未累及腎臟、心臟2個(gè)臟器者，其生存期相對(duì)較長(zhǎng)，主要死因?yàn)槲照系K及蛋白丟失過(guò)多而造成的營(yíng)養(yǎng)不良[23]。

[1]Rajkumar SV，Gertz MA.Advances in the treatment of amyloidosis[J].N Engl J Med，2007，356：2413-2415.

[2]Friedman S，Janowitz HD.Systemic amyloidosis and the gastrointestinal tract[J].Gastroenterol Clin North Am，1998，27：595-614.

[3]陳宇軒，韓小憲.舌淀粉樣變性1例[J].臨床口腔醫(yī)學(xué)雜志，2010，26（8）：450.

[4]Goulding C，O’Hanlon DM，Clarke E，et al.Primary amyloidosis of the stomach：EUS appearances[J].Gastrointest Endosc，2002，56：305-306.

[5]Iijima-Dohi N，Shinji A，Shimizu T，et al.Recurrent gastric hemorrhaging with large submucosal hematomas in a patient with primary AL systemic amyloidosis：Endoscopic and histopathological findings[J].Intern Med，2004，43：468-472.

[6]Kuang L，Sun W，Gibson MF，et al.Gastrointestinal amyloidosis with ulceration，hemorrhage，small bowel diverticula，and perforation[J].Dig Dis Sci，2003，48：2023-2026.

[7]Guirl MJ，Hogenauer C，Santa Ana CA，et al.Rapid intestinal transit as primary cause of severe chronic diarrhea in patients with amyloidosis [J].Am J Gastroenterol，2003，98：2219-2225.

[8]Narváez J，Hernández MV，Ruiz JMM，et al.Rituximab therapy for AA-amyloidosis secondary to rheumatoid arthritis[J].Joint Bone Spine，2011，78（1）：101-103.

[9]Fernández NA，Olivé A，Castro MC，et al.Long-term TNF-alpha blockade in patients with amyloid A amyloidosis complicating rheumatic diseases[J].Am J Med，2010，123 （5）：454-461.

[10]James DG，Zucherman GR，Sayuk GS，et al.Clinical recognition of AL type amyloidosis of the luminal gastrointestinal tract[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5：582-588.

[11]Lachmann HJ，Goodman HJ，Gilbertson JA，etal.Natural history and outcome in systemic AA amyloidosis[J].N Engl J Med，2007，356：2361-2371.

[12]Ebert EC，Nagar M.Gastrointestinal manifestations of amyloidosis[J].Am J Gastroenterol，2008，103：776-787.

[13]Kumar SK，Dispenzieri A，Lacy MQ，et al.Changes in serum free light chain rather than intact monoclonal immunoglobulin levels predicts outcome following therapy in primary amyloidosis[J].Am J Hematol，2011，86（3）：251-255.

[14]Braunstein JM，Aman A，Warman J.Colonic amyloidosis[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5：A30.

[15]Loustaud VR，Cypierre A，Rousseau A.Non-invasive detection of hepatic amyloidosis：FibroScan，a new tool[J].Amyloid，2011，18（1）：19-24.

[16]Lone GM，Peter G，F(xiàn)rank V.Primary （AL）amyloidosis with gastrointestinal involvement[J].Scand Journal of Gastroenterol，2009，44：708-711.

[17]邱新運(yùn)，于成功，錢(qián)鋮，等.以肝腫大為特征的肝淀粉樣變性1 例[J].胃腸病學(xué)，2011，16（2）：127-128.

[18]丁紅兵.肝淀粉樣變性 1 例[J].肝臟，2010，15（2）：151.

[19]郭勇，林偉，史麗靜.肝淀粉樣變性影像表現(xiàn)2例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].實(shí)用放射學(xué)雜志，2010，26（3）：376-379.

[20]馬安林，孟存英.肝淀粉樣變性合并膽汁淤積[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào)，2000，14（6）：341.

[21]Jonathan SW，Stephen JK，Alan CS，et al.Radioimmunodetection of amyloid deposits in patients with al amyloidosis[J].Blood，2010，116（13）2241-2244.

[22]Prayman S，Simon G，Philip H，et al.Systemic AL （lightchain）amyloidosis and the gastrointestinal tract[J].Scand J of Gastroenterol，2009，44：1384-1385.

[23]Sascha D，Stefan OS，AxelB.Treatmentwith intravenous melphalan and dexamethasone is not able to overcome the poor prognosis of patients with newly diagnosed systemic light chain amyloidosis and severe cardiac involvement[J].Blood，2010，116（4）：522-528.

[24]Giampaolo M，David CS，Morie AG.Amyloidosis：pathogenesis and new therapeutic options[J].J Clin Oncol，2011，29（14）：1924-1933.

R57

A

1001-0025（2011）06-0362-03

10.3969/j.issn.1001-0025.2011.06.013

* 本文通訊作者。

劉繼喜（1968-），男，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士。

2011-10-12

2011-11-01