李 納 郭瑞珍

（遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)，廣東 珠海 519041）

細(xì)胞間隙連接蛋白26、32的研究現(xiàn)狀

李 納 郭瑞珍

（遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)，廣東 珠海 519041）

細(xì)胞間隙；連接蛋白26、32；研究現(xiàn)狀

細(xì)胞間隙連接通訊（gap junction intercellular communication，GJIC）是生物體內(nèi)相鄰細(xì)胞間通過(guò)細(xì)胞間隙連接通道互相傳遞離子、代謝物質(zhì)極小的信號(hào)分子等的一種通訊方式，從而控制細(xì)胞間的協(xié)調(diào)生長(zhǎng)，在細(xì)胞增殖、分化、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及機(jī)體的新陳代謝、生長(zhǎng)發(fā)育等生理過(guò)程中起重要作用。GJIC的通透性主要是靠間隙連接（gap junction，GJ）調(diào)節(jié)，GJ是漿膜連接復(fù)合體的一種類型，不同組織的GJ基本結(jié)構(gòu)相似，但不完全相同，介導(dǎo)細(xì)胞間電信號(hào)直接傳遞和相對(duì)分子質(zhì)量小于1000 的親水性物質(zhì)的交換，如細(xì)胞內(nèi)的代謝產(chǎn)物、第二信使cAMP、cGMP、Ca2+、1，4，5- 三磷酸肌醇等[1]。GJ的結(jié)構(gòu)單位是連接子，每個(gè)連接子又由六個(gè)間隙連接蛋白（connexin，Cx，一種膜蛋白）構(gòu)成六角形親水半通道，與另一個(gè)半通道圍繞中央管道排列，相互嵌合，通過(guò)微管系統(tǒng)運(yùn)輸傳遞離子、代謝物質(zhì)極小的信號(hào)分子等，控制細(xì)胞間的協(xié)調(diào)生長(zhǎng)，是細(xì)胞間進(jìn)行通訊的物質(zhì)基礎(chǔ)。目前從脊椎動(dòng)物中至少已分離克隆出21種Cx基因。依據(jù)該家族基因編碼的蛋白質(zhì)分子量對(duì)各成員進(jìn)行命名，如Cx26、Cx32等[2]。Cx屬于多基因家族，各家族成員的基因序列具有高度同源性，其氨基端及4個(gè)跨膜部位氨基酸順序比較恒定，羧基端存在差異并在不同的組織發(fā)揮不同的功能。Cx的表達(dá)直接參與了細(xì)胞及組織、器官的功能狀態(tài)，且與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，在絕大多數(shù)惡性腫瘤中表達(dá)下調(diào)，被認(rèn)為是抑癌基因[3]。由于Cx家族成員較多，本文僅對(duì)研究較多的Cx26（Connexin26） 及Cx32（Connexin32）的結(jié)構(gòu)、功能以及與疾病的關(guān)系做一綜述。

1 Cx26、Cx32的基因結(jié)構(gòu)

Cx26基因于1993年被克隆，定位13q11-12，全長(zhǎng)為4804bp。人類Cx26啟動(dòng)子區(qū)域共有6個(gè)GC盒、2個(gè)GT盒、1個(gè)TTAAAA盒、1個(gè)NF-kB結(jié)合位點(diǎn)、1個(gè)金屬反應(yīng)元件、1個(gè)乳腺因子結(jié)合位點(diǎn)（mammary gland factor，MGF）及1個(gè)YY1樣結(jié)合位點(diǎn)。編碼區(qū)有678bp，由2個(gè)外顯子組成，即一個(gè)簡(jiǎn)短的外顯子1（exon1，E1）和一個(gè)長(zhǎng)蛋白編碼的外顯子2（exon2，E2），編碼區(qū)主要存在于E2，編碼著分子量為26kDa的226個(gè)氨基酸的β類縫隙連接蛋白Connexin26（Cx26）[4]。Cx32基因定位于X染色體的Xq13.1，cDNA全長(zhǎng)1574bp，包括3個(gè)啟動(dòng)子（P1、P2、P3），2個(gè)外顯子，其中E2包含了整個(gè)的開(kāi)放讀碼框（ORF）。周圍神經(jīng)中Cx32的轉(zhuǎn)錄主要由距E2最近的P2啟動(dòng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中轉(zhuǎn)錄由P1和P2啟動(dòng)，而在其他組織中則由P1或P3啟動(dòng)，編碼著分子量為32kDa的283個(gè)氨基酸的β類縫隙連接蛋Connexin32（Cx32）[5]。

2 Cx26、Cx32基因突變與疾病的關(guān)系

在人體，Cx26基因編碼連接蛋白的E1區(qū)是控制細(xì)胞離子通道的電壓閥門區(qū)，其突變可以引起角膜炎、魚(yú)鱗病、耳聾綜合征（KID綜合征）[6]。Cx26與內(nèi)耳中鉀離子向內(nèi)淋巴的回流有關(guān)，其突變不會(huì)導(dǎo)致胚胎死亡而是引起遺傳性無(wú)綜合癥耳聾[7]。由于Cx26蛋白的編碼序列僅存在于E2，因此很容易通過(guò)PCR反應(yīng)結(jié)合測(cè)序進(jìn)行分析。目前有關(guān)Cx26基因突變位點(diǎn)的報(bào)道已有一百多個(gè)，研究目前多集中在遺傳性無(wú)綜合癥耳聾，亞洲人主要的突變位點(diǎn)在235delC[8-10]，其機(jī)制是使mRNA翻譯蛋白質(zhì)的過(guò)程異常。突變后，因移碼突變而使DNA的轉(zhuǎn)錄提前終止，產(chǎn)生了截短蛋白，經(jīng)截短后的蛋白喪失了從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜的功能，并同時(shí)喪失了寡聚化和穩(wěn)定的能力，造成了其間隙連接功能的嚴(yán)重退化，導(dǎo)致疾病的發(fā)生[4]。

與皮膚病密切相關(guān)的Cx26基因突變主要有5種：Vohwinkel 綜合征、KID綜合征、掌跖角化病、椎狀魚(yú)鱗病耳聾、先天性耳聾伴發(fā)角質(zhì)厚皮病和指趾斷縮，這些病的共同特征表現(xiàn)為皮膚呈彌漫性角化過(guò)度。突變位點(diǎn)位于Cx26胞質(zhì)的N末端或者第一個(gè)細(xì)胞外域，第三個(gè)跨膜域[11]，及細(xì)胞間域等[12]，這些區(qū)域的突變使Cx26功能嚴(yán)重?fù)p壞[13]，其中最多見(jiàn)的一個(gè)突變位點(diǎn)為核苷酸148位G→A，導(dǎo)致連接子（連接蛋白亞單位）的裝配與鄰近細(xì)胞的對(duì)接嚴(yán)重障礙，從而影響了表皮分化[14]。

Cx32基因突變致其蛋白結(jié)構(gòu)或功能異常，從而引起細(xì)胞間通道缺陷導(dǎo)致疾病的發(fā)生。研究已發(fā)現(xiàn)Cx32具有維持雪旺氏細(xì)胞正常功能的作用，Cx32基因的缺失或突變，均可以引起人和小鼠的遺傳性周圍神經(jīng)脫髓鞘疾病，常表現(xiàn)為進(jìn)行性腓骨肌萎縮癥。發(fā)現(xiàn)與此癥狀有關(guān)的Cx32突變已達(dá)300多例，包括錯(cuò)義突變（氨基酸置換）、無(wú)義突變（提前終止密碼子）、缺失突變、插入突變和位移突變等多種類型，幾乎覆蓋了整個(gè)編碼區(qū)。也有文獻(xiàn)曾報(bào)道過(guò)有幾例的Cx32基因整個(gè)編碼序列的缺失導(dǎo)致的缺失突變。已報(bào)道的突變中多數(shù)是位于基因的開(kāi)放讀碼框（ORF），引起相應(yīng)氨基酸置換可出現(xiàn)在Cx32的胞外區(qū)、胞內(nèi)區(qū)和跨膜區(qū)，而且很多突變都有多次被報(bào)道，但并沒(méi)有所謂的“熱點(diǎn)突變”。啟動(dòng)子P2區(qū)域的突變影響啟動(dòng)子活性及與調(diào)控因子EGR2的結(jié)合力有關(guān)，可引起周圍神經(jīng)功能障礙性疾病。有些位點(diǎn)的基因突變能夠累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)而引起相應(yīng)的癥狀，如TV63I常表現(xiàn)有精神發(fā)育遲滯和感覺(jué)性神經(jīng)性耳聾，E186 K的變異則出現(xiàn)有聽(tīng)力損害的臨床癥狀[15-18]。

3 Cx26、Cx32分子結(jié)構(gòu)及功能

Cx家族成員的分子結(jié)構(gòu)基本相同，它們4次跨越胞膜，分為1個(gè)氨基端（N末端）、4個(gè)跨膜段（M1，M2，M3，M4）、2個(gè)胞外段（E1，E2）、1個(gè)胞漿連接段（CL）和1個(gè)羧基端（C末端）。4個(gè)跨膜區(qū)都可能參與著連接子的組裝過(guò)程，細(xì)胞外段E1、E2決定了與其他Cx的相容性，胞內(nèi)連接區(qū)和C末端與間隙連接通道pH的調(diào)控有關(guān)，跨膜區(qū)和胞外環(huán)高度保守，胞內(nèi)環(huán)和C-端的差異比較大，4個(gè)跨膜區(qū)都可能參與蛋白的組裝過(guò)程。不同組織的連接子通過(guò)寡聚化在數(shù)量和空間上形成不同的組配，從而形成種類各異的GJ。特殊情況下，細(xì)胞膜上保持關(guān)閉的半通道被激活，調(diào)控細(xì)胞間離子、胞內(nèi)代謝產(chǎn)物和信使分子通過(guò)，參與細(xì)胞間物質(zhì)交換的代謝藕聯(lián)和信號(hào)傳遞的電藕聯(lián)，促進(jìn)細(xì)胞間信息傳遞交流，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。GJ的通透性除了與所通過(guò)物質(zhì)的分子量、電荷性質(zhì)有關(guān)，還與Cx翻譯后的修飾有關(guān)。不同器官組織或同器官不同發(fā)育階段，Cx基因表達(dá)種類和強(qiáng)度的不同，都會(huì)影響GJIC的通透性。如人胚胎的發(fā)育期，Cx26、Cx43在3個(gè)月胎齡的肝臟中高表達(dá)，Cx32從第5周至第5月呈高表達(dá)狀態(tài)。通道結(jié)構(gòu)的改變使各自的分子選擇性也存在差異，在細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、生理功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮不同的作用。

Cx26在多種上皮組織及內(nèi)耳中廣泛表達(dá)，是胚胎發(fā)育上皮細(xì)胞形成時(shí)期最重要的連接蛋白之一。耳蝸的所有細(xì)胞的GJ都有Cx26的表達(dá)，其中在耳蝸的Corti器表達(dá)最強(qiáng)。Cx32是小鼠和大鼠肝組織主要的連接蛋白，也廣泛表達(dá)在人的肝臟、腎臟、胰腺外分泌部，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元，周圍神經(jīng)的施萬(wàn)細(xì)胞以及胃腸道的上皮組織，其表達(dá)有直接促進(jìn)細(xì)胞的分化的功能。周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，Cx32主要分布在Ranvier氏節(jié)和Schmidt-Lanterman切跡，參與施萬(wàn)細(xì)胞的間隙連接。

4 Cx26、Cx32與腫瘤的研究進(jìn)展

4.1 Cx26、 Cx32表達(dá)缺失與腫瘤

Cx蛋白表達(dá)的異常，常與腫瘤的惡性增殖、轉(zhuǎn)化及某些先天性或遺傳性疾病伴隨較密切。Cx26和Cx32都是正常器官和組織中發(fā)揮功能的連接蛋白，在調(diào)控細(xì)胞間信息物質(zhì)的交流，細(xì)胞增殖、凋亡及抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化方面發(fā)揮重要作用。腫瘤組織中普遍存在Cx的異常表達(dá)。Cx26是小鼠絨毛膜的合體滋養(yǎng)層細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的必需分子，敲除后小鼠胚胎發(fā)育11d后即死亡。鼠的體內(nèi)和體外大量實(shí)驗(yàn)，如利用肝癌細(xì)胞系、化學(xué)致癌物誘導(dǎo)動(dòng)物體內(nèi)肝癌發(fā)生以及Cx32敲除技術(shù)，也證實(shí)細(xì)胞膜局在的Cx32所介導(dǎo)的GJIC具有抑制肝癌發(fā)生及肝癌細(xì)胞增殖的功能[19]。缺失Cx32基因的人和小鼠均則會(huì)引起遺傳性周圍神經(jīng)脫髓鞘疾病。Cx32在人的肝癌、乳腺癌、腎癌、胃癌等癌組織中也出現(xiàn)表達(dá)缺失[20]。Lee等發(fā)現(xiàn)Cx26基因在乳腺癌細(xì)胞中較正常乳腺上皮細(xì)胞表達(dá)下調(diào)，將帶有Cx26的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到許多腫瘤細(xì)胞（包括乳腺癌細(xì)胞）后，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)明顯受到抑制。將Cx26基因轉(zhuǎn)入鼻咽癌細(xì)胞系HNE1，Cx26蛋白表達(dá)，癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制，轉(zhuǎn)染的HNE1細(xì)胞，克隆形成能力下降，成瘤時(shí)間延長(zhǎng)，腫瘤生長(zhǎng)速度減慢，致瘤能力減弱。Cx26基因轉(zhuǎn)入Cx26表達(dá)下調(diào)或缺失的肝癌細(xì)胞，Cx26蛋白表達(dá)恢復(fù)，癌細(xì)胞生長(zhǎng)受抑制，出現(xiàn)了細(xì)胞的分化現(xiàn)象，惡性表型在一定程度上得到逆轉(zhuǎn)?？梢钥闯瞿[瘤細(xì)胞惡性表型與Cx的表達(dá)降低或消失密切相關(guān)，恢復(fù)基因的表達(dá)，GJIC的功能也在一定程度上恢復(fù)。腫瘤組織中可能存在的機(jī)制為，缺乏功能性的（通透性）GJIC：多種致癌原因?qū)е翯JIC平衡受損，Cx基因發(fā)生后天性飾變（如DNA的超甲基化）觸發(fā)基因的沉默表達(dá)，不能正常的轉(zhuǎn)錄和翻譯，mRNA和蛋白表達(dá)缺失，正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞不能建立有功能的連接通道，傳送生物信息分子（cAMP，IP3）的交流方式被破壞，導(dǎo)致細(xì)胞正常的生長(zhǎng)調(diào)控信息傳遞受阻，腫瘤細(xì)胞增生活躍[20,21]，從而表現(xiàn)為癌變。

4.2 Cx26、 Cx32異位表達(dá)與腫瘤

某些腫瘤中存在正常甚至高水平的Cx表達(dá)，大部分在細(xì)胞胞核或胞質(zhì)中停留（與黏附分子的表達(dá)喪失有關(guān)），不再完全正確定位到細(xì)胞膜。Gee等研究發(fā)現(xiàn)在正常膀胱上皮Cx26基因有一定量的表達(dá)，而在癌組織中Cx26基因?yàn)楸磉_(dá)，但在惡性程度高的膀胱癌中彌漫性表達(dá)的百分率較在惡性程度低的膀胱癌中高[22]。Kanczuga-Ko-da等研究了Cx26在結(jié)直腸癌中的表達(dá)，結(jié)果顯示Cx26基因主要在癌細(xì)胞質(zhì)中染色，陽(yáng)性部位主要定位于胞質(zhì)[23]。肖自安等在喉癌組織中也發(fā)現(xiàn)Cx26蛋白和Cx26mRNA不但在細(xì)胞膜上有表達(dá)，在細(xì)胞質(zhì)中也出現(xiàn)陽(yáng)性表達(dá)，而且明顯低于癌旁組織[24]。在肝癌中，也有Cx26消失，Cx32定位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的異常表達(dá)。分析其可能的機(jī)制：異常信號(hào)改變了Cx蛋白單體的轉(zhuǎn)運(yùn)、膜蛋白六聚體形成、通道的結(jié)構(gòu)和電生理特征性，Cx不再轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)胞膜上形成連接通道，反而聚集于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或高爾基體內(nèi)，出現(xiàn)不適當(dāng)?shù)牧姿峄桶|(zhì)的定位錯(cuò)亂，Cx蓄積在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)而在細(xì)胞膜表達(dá)缺失。導(dǎo)致小分子物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，影響水、離子或其它信號(hào)分子在受累細(xì)胞間或細(xì)胞內(nèi)部轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，細(xì)胞出現(xiàn)代謝異常，對(duì)各種不良應(yīng)激的敏感性增加，耐受應(yīng)激能力下降，表現(xiàn)出癌變現(xiàn)象。

研究還發(fā)現(xiàn)Cx胞質(zhì)的異位表達(dá)與腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Kanczuga-Koda等也證實(shí)，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Cx26過(guò)表達(dá)與乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[25]；Cx32過(guò)表達(dá)促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[26]。Nikolas K等研究Cx與黑色素瘤的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，在黑色素瘤轉(zhuǎn)移的部位，Cx26、Cx32異位表達(dá)于腫瘤周邊增生活躍的上皮細(xì)胞的胞質(zhì)中，且與腫瘤的轉(zhuǎn)移程度呈正相關(guān)[27,28]。在遺傳學(xué)改造小鼠的研究中，發(fā)現(xiàn)一種轉(zhuǎn)錄因子的突變能誘發(fā)皮膚Cx26的高表達(dá)，干擾幼小動(dòng)物的皮膚發(fā)育和成年動(dòng)物的皮膚保養(yǎng)及愈合功能，造成皮膚保護(hù)性能的缺陷，皮膚被機(jī)能亢進(jìn)的免疫細(xì)胞所滲入，這些動(dòng)物出現(xiàn)了類似人類濕疹和牛皮癬的皮膚炎性疾病[29]。說(shuō)明Cx的異位表達(dá)不僅影響腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，或許也參與了調(diào)控和影響癌細(xì)胞的細(xì)胞周期調(diào)控、凋亡或者浸潤(rùn)進(jìn)展的過(guò)程，而不是簡(jiǎn)單的形成GJIC障礙。此時(shí)細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖程度不再由GJIC的水平?jīng)Q定，而是與Cx的表達(dá)有密切關(guān)系。

4.3 GJIC障礙與腫瘤

Cx蛋白本身可以在細(xì)胞內(nèi)在發(fā)揮作用，也可以將兩個(gè)（或多個(gè)）細(xì)胞（相同或不同類型的細(xì)胞）相互結(jié)合，構(gòu)成GJ來(lái)交換信息發(fā)揮作用。這個(gè)組裝過(guò)程需要一些蛋白分子的參與，研究表明，鈣黏蛋白（E-cadherin，E-cad）等可以促使Cx從胞核胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜上，形成細(xì)胞間GJ傳遞信息。此外，Cx自身的磷酸化過(guò)程也參與著GJ的形成和保持。

在GJ形成的過(guò)程，GJIC信號(hào)分子的調(diào)節(jié)中，Cx的磷酸化程度起著重要作用。Cx的C末端可磷酸化的位點(diǎn)有多個(gè)，一定程度的磷酸化，有利于細(xì)胞GJIC功能的正常發(fā)揮，過(guò)高過(guò)低的磷酸化狀態(tài)都會(huì)抑制GJIC的功能。蛋白激酶（PKC、PKA、PKG）等小分子蛋白被第二信使Ca2+、CAMP激活后，通過(guò)識(shí)別氨基酸殘基上的位點(diǎn)，促進(jìn)Cx的磷酸化，調(diào)節(jié)磷酸化的程度，促進(jìn)mRNA的轉(zhuǎn)錄及蛋白的穩(wěn)定表達(dá)，從而影響GJIC的強(qiáng)弱。氨基酸殘基磷酸化位點(diǎn)及磷酸化水平的差異，對(duì)GJ影響也有差別。此外，研究還發(fā)現(xiàn)通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞表面微絨毛的極化，細(xì)胞內(nèi)成分肌動(dòng)蛋白的細(xì)胞骨架系統(tǒng)也會(huì)影響GJIC的形成。癌組織細(xì)胞內(nèi)PK等蛋白對(duì)Cx分子的異常調(diào)節(jié)，可能導(dǎo)致磷酸化位點(diǎn)的改變，抑制mRNA的轉(zhuǎn)錄及蛋白的正常表達(dá)，進(jìn)而影響GJIC的功能，引起腫瘤細(xì)胞自主性增生[30,31]。研究發(fā)現(xiàn)，Cx26、Cx32基因轉(zhuǎn)染HeLa/N2A細(xì)胞株，通過(guò)激光共聚焦雙標(biāo)顯示，Cx26、Cx32在E2-E2連接的部位可以建立有功能的異型通道，并發(fā)現(xiàn)N175Y的突變可以引起Cx32定位的改變，Cx26、Cx32連接處被破壞，不再構(gòu)成有的功能的異型通道[32]；Langlois等報(bào)道了在人皮膚鱗癌中Cx43/Cav-1形成的通路的表達(dá)量比正常表皮減弱，認(rèn)為Cx43/Cav-1參與了角質(zhì)形成細(xì)胞向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化的病理變化過(guò)程[33]。提示Cx的磷酸化位點(diǎn)的變化，Cx的結(jié)合能力也在發(fā)生變化，GJ也跟著不同的改變，共同參與著機(jī)體的病理變化過(guò)程。

5 Cx26、 Cx32與腫瘤治療的研究進(jìn)展

目前腫瘤治療的研究策略大多聚焦于以GJIC為靶點(diǎn)的演進(jìn)階段的GJIC功能恢復(fù)之中。經(jīng)基因的轉(zhuǎn)染技術(shù)后，獲得明顯效果的有人的膀胱細(xì)胞癌、乳腺癌及Hela細(xì)胞（通過(guò)轉(zhuǎn)染Cx26）等一些腫瘤細(xì)胞中，并發(fā)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性中，Cx基因有特定的殺傷作用。因此，在腫瘤的基因治療過(guò)程中，應(yīng)注意抑癌基因Cx基因的特異選擇性。此外，應(yīng)用藥物誘導(dǎo)也可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的GJIC功能，如姜黃素、白黎蘆醇、類胡蘿卜素、表兒茶素、金雀異黃素，綠茶提取物等都有此作用，增強(qiáng)了抗腫瘤藥物的敏感性。將Cx26基因轉(zhuǎn)染至鼠的胰腺癌組織中，用抗代謝類抗癌藥健擇治療后，Cx26蛋白重新表達(dá)，細(xì)胞間GJIC功能增強(qiáng)，促進(jìn)細(xì)胞毒性的旁觀者效應(yīng)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化成熟，促進(jìn)凋亡，使腫瘤體積縮減了50%，證實(shí)了Cx26的重新表達(dá)可以提高抗癌藥健擇的藥效，抑制腫瘤的形成[34]。總之，使用增強(qiáng)細(xì)胞間GJIC的藥物是目前比較有前景的一個(gè)策略，如果能與腫瘤自殺基因療法能聯(lián)合作用與機(jī)體，則可能有利于腫瘤的治療。

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