鄧欽瑩 董 軍 (暨南大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510632)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病，如阿爾茲海默病，帕金森病，艾滋癡呆，腦膜炎已經(jīng)成為威脅人類健康的嚴(yán)重疾病，這些疾病致使患者的生活質(zhì)量下降，且給社會和家庭增添了巨大的負(fù)擔(dān)。而用于治療這類疾病的藥物，由于人體中血腦屏障(BBB)的存在，無法到達(dá)患病部位或到達(dá)后有效濃度不足導(dǎo)致治療效果不佳。據(jù)報(bào)告，美國食品與藥物管理局2006～2009年間批準(zhǔn)上市的74種新藥中，僅有小部分新藥是針對老年癡呆癥、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病等CNS疾病的，且取得的療效并不理想。藥物無法有效通過BBB是CNS疾病新藥開發(fā)的主要制約因素，如何使藥物透過BBB或增大透過率成為人們治療CNS疾病所面臨的一道難題。傳統(tǒng)中藥因能調(diào)節(jié)人體生理功能且毒副作用較低，受到研究者越來越多的關(guān)注。本文將就血腦屏障的特性、跨BBB的幾類機(jī)制作簡要概括，并重點(diǎn)介紹中藥單體及其有效成分用于促進(jìn)藥物跨BBB轉(zhuǎn)運(yùn)的研究進(jìn)展。

1 BBB的生理意義及轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制

1.1 BBB的解剖學(xué)基礎(chǔ) 1885年Ehvich通過動(dòng)物靜脈注射染料觀察各臟器著色情況而腦中無染色的實(shí)驗(yàn)，最早提出BBB的構(gòu)想;進(jìn)入20世紀(jì)70年代以來，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，掃描式電子顯微鏡用于醫(yī)學(xué)研究后，人們對BBB的結(jié)構(gòu)和功能才有了進(jìn)一步認(rèn)識。

BBB的最基本解剖學(xué)結(jié)構(gòu)是腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、基膜和角質(zhì)細(xì)胞的足突。它并不是一個(gè)靜態(tài)的物理屏障，而是由腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞與外周相連的星形膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞、血管周的小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)元不斷相互作用形成的具有生理功能的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)屏障〔1〕。其中，構(gòu)成BBB作用的主要成分是腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞。該內(nèi)皮細(xì)胞較外周其他組織器官中的內(nèi)皮細(xì)胞在形態(tài)、功能上存在差別，腦內(nèi)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞連接緊密，具有胞飲作用的血管密度低，并且特殊的外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可選擇性的將藥物從腦內(nèi)排出到血液中，使其療效得不到發(fā)揮〔2〕。而內(nèi)皮細(xì)胞外周的星形膠質(zhì)細(xì)胞和周細(xì)胞則保持腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的屏障特性〔3〕。

1.2 BBB存在的意義 BBB的存在，可以保證代謝物質(zhì)的自由通過，又可有效地阻止外來異物對腦的侵犯，從而有效的維持腦組織內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性。

1.3 外源性物質(zhì)通過BBB的機(jī)制 外源性物質(zhì)從血液到大腦細(xì)胞之前均需經(jīng)過腦毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞，物質(zhì)透過BBB的主要途徑有三條〔4〕:小分子直接經(jīng)細(xì)胞間隙擴(kuò)散;脂溶性分子的融膜擴(kuò)散以及特異載體通道和酶系統(tǒng)的激活。

2 中藥及其有效成分通過BBB的可能方式

傳統(tǒng)中藥能調(diào)節(jié)人體生理功能且毒副作用較低，受到研究者越來越多的關(guān)注。目前，藥物促進(jìn)BBB開放、改變BBB通透性的方式主要有兩種:即改變BBB內(nèi)皮細(xì)胞間形成的緊密連接，或改變BBB上特殊轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能。

2.1 中藥及其有效成分對腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響 腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞是BBB的主要基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，是藥物直接作用的靶細(xì)胞，既是效應(yīng)器，又具有強(qiáng)大的分泌功能。若內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接松弛，才可導(dǎo)致BBB通透性的增加。

胡園〔5〕等用電鏡觀察大鼠大腦皮層BBB的超微結(jié)構(gòu)在石菖蒲灌胃給藥前后的變化，發(fā)現(xiàn)灌胃后大鼠BBB的內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接更為疏松，胞質(zhì)內(nèi)吞飲小泡明顯增多。經(jīng)測定腦內(nèi)伊文思藍(lán)(EB)含量，并采用HPLC測定石菖蒲對CNS藥苯妥英鈉在腦內(nèi)的蓄積程度的影響，結(jié)果顯示石菖蒲可增加伊文思藍(lán)透過BBB的含量，促進(jìn)苯妥英鈉在腦內(nèi)的蓄積，證明了石菖蒲有開啟BBB的效用。

2.2 中藥及其有效成分對蛋白載體的影響 一些載體介導(dǎo)及受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)能向腦內(nèi)輸送葡萄糖、氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)，若藥物能被此類轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)識別，將能大大提高藥物對BBB的滲透性。

蔡錚〔6〕認(rèn)為，水溶性的天麻素能直接入腦，并迅速代謝為天麻苷元，與其化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。天麻素是由天麻苷元與一分子葡萄糖構(gòu)成，苷元部分結(jié)構(gòu)簡單，可視為葡萄糖的取代基，因此，可能是通過腦毛細(xì)血管內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞上特異性的葡萄糖載體轉(zhuǎn)運(yùn)至腦內(nèi)。

另一方面，外排轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)中的運(yùn)載體如在內(nèi)皮細(xì)胞腔膜上表達(dá)的P-糖蛋白(P-gp)等，能將腦內(nèi)產(chǎn)生的代謝物和神經(jīng)毒素排出到血液中。P糖蛋白是一種ATP依賴型的生物外排泵，通過消耗ATP可將藥物主動(dòng)泵出細(xì)胞外，減少細(xì)胞內(nèi)藥物的聚積，導(dǎo)致敏感度降低。它在體內(nèi)多處組織上均有存在，1989年首次發(fā)現(xiàn)在BBB上也有表達(dá)。若抑制P-糖蛋白的外排作用，則可提高藥物對BBB的滲透性和在腦內(nèi)的濃度〔7〕。

2.3 中藥及其有效成分通過其他方式對BBB通透性的影響

NO是體內(nèi)一種重要的生物活性物質(zhì)，血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞等可合成并釋放內(nèi)源性NO，如果用NOS的抑制劑抑制NO的合成，BBB的通透性將會降低。NO是通過影響B(tài)BB內(nèi)皮細(xì)胞Na+和K+形成的高極化激活電流從而調(diào)節(jié)離子和其他分子的跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)的。

除NO之外，有研究表明〔8〕，神經(jīng)遞質(zhì)組胺(HA)和5-羥色胺(5-HT)含量的變化對于改變BBB的通透性也具有影響。謝婷婷〔9〕等用高效液相色譜-電化學(xué)檢測法測定小鼠大腦內(nèi)5-HT的含量，結(jié)果顯示服藥組小鼠腦內(nèi)5-HT含量比空白組顯著升高，結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道推測，石菖蒲的作用機(jī)制可能是上調(diào)5-HT的含量以增加微血管上5-HT受體的應(yīng)答，暫時(shí)性增加BBB的通透能力。

3 中藥及其有效成分促進(jìn)其他藥物通過BBB的研究

許多醫(yī)藥公司在研發(fā)治療CNS疾病的藥物時(shí)，一般偏好選用相對分子量小于400小分子藥物為研究對象，但是已發(fā)現(xiàn)的許多有前景的治療CNS的藥物多為一些分子量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于400大分子(如一些新型大分子藥物多肽、重組蛋白等)，這部分具有潛在治療疾病的藥物卻無法穿越BBB〔10〕。

目前對中藥及其有效成分促進(jìn)BBB通透性的研究多集中于單味中藥的療效功能方面，利用傳統(tǒng)中藥這一特點(diǎn)，將其與其他藥物合用，乃至與新型大分子藥物相結(jié)合，以開啟血腦屏障;或是通過改變藥物結(jié)構(gòu)或設(shè)計(jì)藥物載體等方法，借助內(nèi)源性轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)使血液循環(huán)中的藥物能穿過BBB進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)揮療效，是活性藥物透過BBB進(jìn)入腦內(nèi)實(shí)現(xiàn)腦靶向給藥的研究熱點(diǎn)。

3.1 中藥與其他藥物合用 冰片很早就被古代人民發(fā)現(xiàn)其具有“通諸竅，散郁火”的功效，《本草衍義》稱其“獨(dú)行則勢弱，佐使則有功”，則是對冰片可促進(jìn)其他藥物通過BBB的作用進(jìn)行的精辟總結(jié)。

現(xiàn)在冰片多作為中醫(yī)方劑配伍中的促透藥。高晨〔11〕采用給實(shí)驗(yàn)組日本大耳兔冰片灌胃，經(jīng)耳緣靜脈注射甲氨蝶呤(Methotrexate，抗葉酸類抗腫瘤藥)的方法，用高效液相色譜法測定腦脊液的甲氨蝶呤濃度，比較實(shí)驗(yàn)組和未用冰片灌胃的對照組腦脊液的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，實(shí)驗(yàn)組的CMAX(血藥峰濃度)和AUC0-t(血藥濃度時(shí)間曲線從時(shí)間0到t的曲線下面積)，AUC0-∞(血藥濃度時(shí)間曲線從時(shí)間0到無窮遠(yuǎn)的曲線下面積)均明顯高于對照組，BBB的透過率由4.86%提高到8.85%，說明冰片可促進(jìn)甲氨蝶呤透過BBB。肖玉強(qiáng)〔12〕用冰片對大鼠灌胃給藥后，經(jīng)股動(dòng)脈注射亞砷酸，用原子吸收光譜儀測定腦和血清中砷的濃度，發(fā)現(xiàn)勻漿中的砷劑濃度明顯高于對照組，提示冰片可促進(jìn)三氧化二砷透過BBB，發(fā)揮其抗腫瘤的療效。

3.2 中藥與大分子物質(zhì)合用 骨髓基質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)進(jìn)入腦內(nèi)可轉(zhuǎn)化為神經(jīng)細(xì)胞以治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但由于血腦屏障的存在，血管內(nèi)注射的BMSCs透過BBB的數(shù)量非常有限〔13〕，難以充分發(fā)揮治療作用。若是灌服冰片，再將骨髓基質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)動(dòng)脈注射入大鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BMSCs+冰片組大鼠的神經(jīng)功能顯著改善，提示了冰片能夠促進(jìn)骨髓基質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)透過BBB，就將改善血管內(nèi)注射BMSCs透過BBB數(shù)量有限難以充分發(fā)揮療效的現(xiàn)狀〔14〕。

3.3 改變藥物傳統(tǒng)劑型 采用現(xiàn)代制劑技術(shù)，對藥物進(jìn)行修飾，也可有助于藥物透過BBB，提高藥物在腦組織中的生物利用度及腦部靶向性。納米粒是一種新型的藥物載體，藥物可通過溶解、包裹或吸附作用與納米粒結(jié)合。已有研究表明，納米粒與藥物結(jié)合后，體內(nèi)靶向性和生物利用度提高，藥效增強(qiáng)。桂卉〔15〕將細(xì)辛制成α-細(xì)辛腦聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒后，α-細(xì)辛腦納米粒組小鼠腦組織中的α-細(xì)辛腦濃度在各時(shí)間點(diǎn)均明顯高于α-細(xì)辛腦膠囊組，結(jié)果提示納米化能增強(qiáng)α-細(xì)辛腦的BBB透過率，使進(jìn)入腦組織α-細(xì)辛腦的量增加，提高腦組織中α-細(xì)辛腦的濃度進(jìn)而更好地發(fā)揮治療癲癇的效果。

4 結(jié)語與展望

據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告資料顯示，全球有超過10億人患有各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。隨著人口老年齡化程度的不斷加劇，患CNS疾病的人數(shù)也在逐年增加。僅2009年全球用于癡呆的經(jīng)濟(jì)花費(fèi)就達(dá)到3 150億美元。用于治療CNS癡呆類藥物的銷售額有可能超過現(xiàn)階段排列前列的心血管藥物，發(fā)展勢頭看好。

目前國內(nèi)對開竅促透藥的研究主要集中在單味中藥的藥效上，故筆者認(rèn)為，今后的研究重點(diǎn)不局限于對單味中藥進(jìn)入BBB的機(jī)制的考察，更可使其作為“佐藥”協(xié)同其他藥物透過BBB，實(shí)現(xiàn)腦靶向給藥，這對拓寬具有促透作用的中藥應(yīng)用范圍和防止腦組織疾病都將產(chǎn)生十分積極的作用。

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