謝雁鳴，楊 偉，田 峰△，易丹輝，虞 鯤，康 樹(shù)，劉 峘，李建鵬，支英杰

隱類分析(latent class analysis)是一個(gè)基于隱類模型的聚類方法［1］。作為隱類分析的一種工具，隱樹(shù)模型(latent tree model)，即多層隱類(hierarchical latent class，HLC)模型，已經(jīng)被探索性地應(yīng)用于中醫(yī)證候的定量化研究領(lǐng)域中［1-3］，比較適合于中醫(yī)證候的定量研究分析。本文擬對(duì)611例北京和上海社區(qū)40歲～65歲婦女原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(primary osteoporosis，POP)中醫(yī)證候相關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)進(jìn)行隱類分析，建立隱樹(shù)模型，探索社區(qū)40歲～65歲婦女 POP中醫(yī)基本證候要素特征。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

2009年3月～8月期間，在上海市徐匯區(qū)和北京市東城區(qū)社區(qū)醫(yī)療服務(wù)中心開(kāi)展POP高危人群篩選，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的人員進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)問(wèn)卷調(diào)查，并指導(dǎo)被調(diào)查者分別到上海市大華醫(yī)院和北京市東直門(mén)醫(yī)院進(jìn)行骨礦物質(zhì)密度(bone mineral density，BMD)檢測(cè)。在上海社區(qū)共發(fā)放篩檢問(wèn)卷1101份，返回問(wèn)卷1027份，經(jīng)核實(shí)排除不合格問(wèn)卷26份，得到合格問(wèn)卷1001份，占發(fā)放問(wèn)卷數(shù)的90.92%。在北京社區(qū)共發(fā)放篩檢問(wèn)卷800份，返回問(wèn)卷763份，經(jīng)核實(shí)排除不合格問(wèn)卷24份，得到合格問(wèn)卷739份，占發(fā)放問(wèn)卷數(shù)的92.38%。應(yīng)用“骨質(zhì)疏松癥健康管理系統(tǒng)”網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)采集平臺(tái)，將合格問(wèn)卷獨(dú)立雙錄雙核后，進(jìn)行一致性檢驗(yàn)后，共獲得1740例合格篩檢問(wèn)卷和BMD檢測(cè)數(shù)據(jù)。

1.2 研究方法

1.2.1 篩檢問(wèn)卷的設(shè)計(jì) 在課題組前期設(shè)計(jì)的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)證候調(diào)查問(wèn)卷》［4］的基礎(chǔ)上，結(jié)合問(wèn)卷信度、效度分析［5］和中醫(yī)證候分析［5、6］結(jié)果，根據(jù)量表學(xué)和臨床流行病學(xué)方法，結(jié)合骨質(zhì)疏松癥專家的臨床經(jīng)驗(yàn)以及專家反復(fù)論證，基于已完成的520例POP中醫(yī)基本證候研究［7］的結(jié)果，《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南·西醫(yī)疾病部分》［8］的中醫(yī)證候辨證內(nèi)容，制定“社區(qū)40歲～65歲婦女骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素及證候調(diào)查問(wèn)卷”。整個(gè)篩檢問(wèn)卷包括一般信息、生活習(xí)慣、發(fā)病相關(guān)因素、軀體狀況、臨床體征等5個(gè)領(lǐng)域的內(nèi)容，共65個(gè)條目，為封閉式設(shè)計(jì)。篩檢問(wèn)卷在調(diào)查前由獨(dú)立的中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所倫理委員會(huì)對(duì)其內(nèi)容進(jìn)行醫(yī)學(xué)倫理論證并同意使用。

1.2.2 被調(diào)查者選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①女性;②年齡 40歲～65歲;③意識(shí)清楚，可用言辭表達(dá)，有閱讀能力，與調(diào)查人員溝通無(wú)障礙者;④愿意接受篩檢問(wèn)卷調(diào)查和BMD檢測(cè)，并在“卷首頁(yè)”簽名同意者;(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①藥物或其他疾病引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥;②有惡性腫瘤、痛風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病影響中醫(yī)證候判斷者;③精神障礙、認(rèn)知障礙者。

1.2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2008年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南·西醫(yī)疾病部分》［8］中以BMD檢測(cè)T值為指標(biāo)的POP定性診斷標(biāo)準(zhǔn)，T值 ＞M-1SD為骨量正常，M-1SD～-2.0SD為骨量減少，＜M-2.0SD以上為骨質(zhì)疏松。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)分析方法 隱樹(shù)模型是一種含有多個(gè)隱變量及隱結(jié)構(gòu)的樹(shù)狀形貝葉斯網(wǎng)，其中所有葉節(jié)點(diǎn)是可觀測(cè)的變量，稱為顯變量;所有內(nèi)節(jié)點(diǎn)是不可觀測(cè)的變量，稱為隱變量(如圖1)。

圖1 一個(gè)HLC模型:X 1，X2，X3是隱變量，Y1，Y2，…，Y7 是顯變量

Zhang［9］給出了如何從給定的數(shù)據(jù)中挑選出最匹配數(shù)據(jù)的HLC模型方法，文中通過(guò)實(shí)證研究選用最合適的貝葉斯信息準(zhǔn)則(Bayes information critedon，BIC)［10］進(jìn)行模型學(xué)習(xí)。隱樹(shù)模型的BIC評(píng)分計(jì)算公式為:

其中，Σ是1組數(shù)據(jù)，m是Σ中的樣本個(gè)數(shù)，G是1個(gè)隱樹(shù)模型，而Θ*是G中參數(shù)的1個(gè)最大似然估計(jì)，d(G)是G中獨(dú)立參數(shù)的個(gè)數(shù)。

2 數(shù)據(jù)分析

611例符合“骨質(zhì)疏松”定性診斷標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)納入分析。軀體癥狀共49個(gè)條目，分析時(shí)首先排除身痛、腰痛、背痛、足跟痛等疼痛的性質(zhì)和時(shí)間8個(gè)條目、其他部位疼痛及其性質(zhì)和時(shí)間3個(gè)條目，其他癥狀1個(gè)條目，對(duì)剩余的37個(gè)條目分析其發(fā)生頻率，將低于15%的7個(gè)軀體癥狀條目進(jìn)行排除，最終納入隱樹(shù)模型分析的有30個(gè)條目，即篩選30個(gè)軀體癥狀變量納入分析。軀體癥狀的程度分為“沒(méi)有”、“偶爾有”、“時(shí)有時(shí)無(wú)”、“經(jīng)常有”、“總是有”5級(jí)，即每個(gè)癥狀變量都有5個(gè)可能的取值。運(yùn)用Lantern 1.5軟件(由香港科技大學(xué)張連文教授授權(quán))隱樹(shù)模型分析，通過(guò)BIC評(píng)分準(zhǔn)則找到所有可能模型中BIC評(píng)分最高的隱樹(shù)模型。

3 結(jié)果

3.1 POP隱樹(shù)模型結(jié)構(gòu)

利用啟發(fā)式單重爬山(heuristic single hillclimbing，HSHC)算法［11］學(xué)習(xí)得到 BIC 評(píng)分最高的隱樹(shù)模型 M(見(jiàn)圖2)，其 BIC評(píng)分為-22950.125。模型M中，V0～V29是來(lái)自原始數(shù)據(jù)的癥狀顯變量，Y0～Y13是數(shù)據(jù)分析過(guò)程中引入的隱變量，每個(gè)隱變量后面括號(hào)里的取值表示對(duì)應(yīng)隱類的取值個(gè)數(shù)。

3.2 POP隱樹(shù)模型中隱變量的詮釋

圖2顯示，隱變量Y0可以當(dāng)作是40歲～65歲北京、上海社區(qū)POP人群，直接依賴于Y0的隱變量有Y1、Y7、Y9和 Y13。把模型 M 與 POP的中醫(yī)證候理論作比較，對(duì)這些隱變量作具體的定性詮釋。

3.2.1 隱變量Y1的詮釋 隱樹(shù)模型 M中，隱變量Y1直接影響著足跟痛這個(gè)癥狀的出現(xiàn)及其輕重程度外，還通過(guò)隱變量 Y2、Y5、Y4間接影響著相關(guān)癥狀的出現(xiàn)及其輕重程度。隱變量Y2直接影響著腰膝酸軟、氣短、乏力、健忘、易怒5個(gè)癥狀的出現(xiàn)及其輕重程度，Y2還通過(guò)隱變量Y3間接影響著腿軟和下肢困重2個(gè)癥狀的出現(xiàn)及其輕重程度。腎主骨生髓，若腎精不足，骨髓生化乏源不能營(yíng)養(yǎng)骨骼，便會(huì)出現(xiàn)腰膝酸軟、腿軟、乏力癥狀。腎主納氣，腎精充足，腎氣充沛，攝納有權(quán)，則呼吸均勻和調(diào)。若腎精虧虛，腎氣衰減，攝納無(wú)力，肺吸入之清氣不能下納于腎，則會(huì)出現(xiàn)氣短癥狀?！澳I藏精，精舍志”，腦的記憶主要由腎主司，若腎精不足，無(wú)法榮養(yǎng)腦髓，靈機(jī)失運(yùn)，可見(jiàn)健忘癥狀。腎主水，腎氣對(duì)于水液代謝具有調(diào)節(jié)作用，腎氣虧虛，水失運(yùn)化，日久生濕，阻滯經(jīng)脈，氣血運(yùn)行不暢，可見(jiàn)下肢困重。腰膝酸軟、氣短、乏力、健忘、腿軟和下肢困重是 POP腎陽(yáng)虛證的主要癥狀，隱變量Y2可以詮釋為腎陽(yáng)虛情況。

圖2 隱樹(shù)模型M結(jié)構(gòu)圖

隱變量Y5除直接影響身痛和背痛的出現(xiàn)及其輕重程度外，還通過(guò)隱變量Y6影響腰痛和遇寒痛甚的出現(xiàn)及其輕重程度。腎精不足，日久陽(yáng)氣虧虛，氣的推動(dòng)和溫煦功能減退，致使血行不暢，日久成瘀，瘀阻脈絡(luò)，不通則痛，可見(jiàn)身痛和背痛癥狀。腰為腎之府，腎中陽(yáng)氣不足，溫煦失司，不能溫養(yǎng)腰府，故可見(jiàn)腰痛和遇寒痛甚。身痛、背痛、腰痛和遇寒痛甚是POP血瘀證的主要臨床癥狀，隱變量Y5可以詮釋為血瘀情況。

隱變量Y4影響著耳鳴、齒搖、下肢轉(zhuǎn)筋的出現(xiàn)及其輕重程度。腎開(kāi)竅于耳，腎精不足，耳竅失養(yǎng)，故見(jiàn)耳鳴;“腎主骨”，齒為骨之余，腎中精氣虧虛，骨骼失養(yǎng)，可見(jiàn)齒搖和下肢轉(zhuǎn)筋。耳鳴、齒搖、下肢轉(zhuǎn)筋是POP腎精不足證的常見(jiàn)癥狀，隱變量Y4可以詮釋為腎精不足情況。

隱變量Y1所影響的癥狀可以詮釋為腎虛(兼有陽(yáng)虛、腎精不足和血瘀)證候。可以這樣理解，對(duì)于40歲～65歲女性骨質(zhì)疏松人群而言，腎虛是根本的病理基礎(chǔ)，不同的人群在此基礎(chǔ)上可能在陽(yáng)虛、精氣不足和血瘀3個(gè)方面有所側(cè)重，故而在臨床癥狀表現(xiàn)上也有不同偏重或兼夾。隱變量Y1在某種程度上體現(xiàn)了40歲～65歲女性骨質(zhì)疏松人群中醫(yī)證候的復(fù)雜性。

3.2.2 隱變量 Y7的詮釋 隱變量 Y7直接影響著畏寒、頭暈、納呆的出現(xiàn)及其輕重程度外，還通過(guò)隱變量Y8間接影響著失眠和多夢(mèng)易驚的出現(xiàn)及其輕重程度。脾主運(yùn)化，脾陽(yáng)不足，運(yùn)化失司，可見(jiàn)納呆;腎陽(yáng)為一身陽(yáng)氣之本，若腎陽(yáng)虧虛、陽(yáng)氣溫煦不足，可見(jiàn)畏寒;脾腎陽(yáng)虛，氣血不能上榮頭竅，可見(jiàn)頭暈。心腎水火升降互濟(jì)，才能維持兩臟生理功能的協(xié)調(diào)平衡。若腎陰虧虛，陰不制陽(yáng)，腎中虛火上擾心神，故見(jiàn)失眠和多夢(mèng)易驚。畏寒、頭暈、納呆、失眠和多夢(mèng)易驚等癥狀屬于陰虛和陽(yáng)虛并見(jiàn)，故隱變量Y7可以詮釋為腎陰陽(yáng)兩虛兼夾脾陽(yáng)虛情況。

3.2.3 隱變量 Y9的詮釋 隱變量 Y9通過(guò)隱變量 Y10、Y11、Y12影響著相關(guān)癥狀，隱變量 Y10直接影響著惡熱、手足煩熱和盜汗的出現(xiàn)及其輕重程度，隱變量Y11直接影響著視物模糊和目睛干澀的出現(xiàn)及其輕重程度，隱變量Y12直接影響著便秘和脫發(fā)的出現(xiàn)及其輕重程度。腎陰虧虛、陰不制陽(yáng)、陽(yáng)熱之氣相對(duì)偏盛而生內(nèi)熱，可以出現(xiàn)惡熱、手足煩熱和盜汗癥狀。肝開(kāi)竅于目，目受血而能視，“肝腎同源”，腎陰虧虛容易導(dǎo)致肝陰虧虛，目竅失養(yǎng)，可見(jiàn)視物模糊和目睛干澀癥狀。“發(fā)為血之余”，肝主血，若肝陰血不足、頭發(fā)失養(yǎng)，可見(jiàn)脫發(fā)癥狀。腎陰不足、陰液虧虛、腸道失潤(rùn)可見(jiàn)便秘。惡熱、手足煩熱、盜汗、視物模糊、目睛干澀、便秘和脫發(fā)皆屬于POP肝腎陰虛的臨床表現(xiàn)，因此隱變量Y9可以詮釋為肝腎陰虛情況。

3.2.4 隱變量Y13的詮釋 隱變量 Y13直接影響著尿頻和小便清長(zhǎng)的出現(xiàn)及其輕重程度。腎陽(yáng)虧虛，腎氣和膀胱之氣的固攝作用失常，致膀胱氣化失司、關(guān)門(mén)不利，可出現(xiàn)尿頻和小便清長(zhǎng)的癥狀。隱變量Y13可以詮釋為腎陽(yáng)虛影響膀胱氣化功能的情況。

就骨質(zhì)疏松人群而言，隱樹(shù)模型M中的顯變量(軀體癥狀)所展現(xiàn)的隱變量與POP常見(jiàn)的腎虛、肝虛、陽(yáng)虛、陰虛、血瘀等基本證候要素特點(diǎn)相吻合，病變部位以肝腎兩臟為主，病性以虛證為主兼見(jiàn)血瘀。

3.3 POP隱樹(shù)模型中隱類的解釋

下面從兩個(gè)方面對(duì)模型M作定量解釋。一方面，模型明確規(guī)定隱變量的取值個(gè)數(shù);另一方面，模型用條件概率分布來(lái)定量刻畫(huà)變量之間的依賴關(guān)系。這里以模型M中隱變量Y5為例說(shuō)明。Y5直接影響V25、V27的輕重程度，通過(guò)隱變量 Y6間接影響V26、V29的輕重程度。從定性分析的角度，可以把Y5解釋為血瘀證。在定量層面，Y5有2個(gè)不同取值，分別記為s0和s1，即按照 Y5這個(gè)隱變量，模型M把數(shù)據(jù)樣本對(duì)應(yīng)的骨質(zhì)疏松人群聚成2個(gè)大類。由于這些類不是直接觀察到的，因此稱為隱類，其特性可以通過(guò)類概率分布(class probability distribution)來(lái)刻畫(huà)。

例如，Y5與 V25和 V27的定量關(guān)系分別由條件概率分布P(V25|Y5)和P(V27|Y5)給出。各癥狀變量在Y5的2個(gè)不同取值下的條件概率分布情況見(jiàn)表1。就“身痛”癥狀具體而言，在Y5=s0這個(gè)類中，“沒(méi)有”、“偶爾有”、“時(shí)有時(shí)無(wú)”、“經(jīng)常有”、“總是有”身痛的人群比例大約分別為79%、18%、1%、2%和0%;而在Y5=s1這個(gè)類中，對(duì)應(yīng)的人群比例分別為19%、40%、18%、19%和4%。“身痛”在隱類Y5=s1這類人群中“偶爾有”、“時(shí)有時(shí)無(wú)”、“經(jīng)常有”、“總是有”的比例明顯偏高，而在隱類Y5=s0這類人群中“沒(méi)有”的比例偏高。

表1 隱變量Y5與相關(guān)癥狀的條件概率分布表

為直觀地展現(xiàn)隱類的特性，可以把上面的類概率分布數(shù)值用直方圖的形式展示。在類概率直方圖中，每個(gè)顯變量所對(duì)應(yīng)的柱狀圖反映了其在相應(yīng)隱類中的條件分布。柱狀圖中顏色由淺至深各段的長(zhǎng)度分別對(duì)應(yīng)于顯變量第1個(gè)狀態(tài)、第2個(gè)狀態(tài)、第3個(gè)狀態(tài)等等的條件概率大小。圖3給出模型M中隱變量Y5的2個(gè)類中，各癥狀顯變量的概率直方圖。圖中柱體分別表示在類Y5=s0、Y5=s1中，癥狀變量 V25、V27、V26和 V29的概率分布。很明顯，隱變量Y5取值隱類s1中的各個(gè)癥狀變量出現(xiàn)的程度要比隱類s0中的重，從中醫(yī)理論來(lái)講，可以解釋為血瘀證越重，則相應(yīng)癥狀出現(xiàn)越多且程度越重。

圖3 隱變量Y5兩個(gè)隱類下各癥狀變量的概率直方圖

通過(guò)這樣的定量方法還可以對(duì)模型M中其他的隱變量進(jìn)行一一分析。由此，可以刻畫(huà)人群處于隱變量下某個(gè)特定隱類時(shí)，或者說(shuō)證候處于某個(gè)特定輕重程度時(shí)，相應(yīng)癥狀出現(xiàn)的動(dòng)態(tài)變化情況。

4 討論

4.1 POP的基本中醫(yī)證候要素

證素是對(duì)病變當(dāng)前的位置與性質(zhì)等本質(zhì)所作的判斷，是辨證的基本要素［12］。《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南·西醫(yī)疾病部分》中指出，POP的基本病機(jī)是由于本虛，病位在骨，證屬本虛標(biāo)實(shí)，以肝、脾、腎三臟虛弱，尤以腎虛為本、寒濕、血瘀為標(biāo)［8］。導(dǎo)師開(kāi)展的研究表明，POP的基本中醫(yī)證候要素為陰虛、陽(yáng)虛、氣虛、氣滯、濕濁和血瘀［13］。這表明，運(yùn)用隱樹(shù)模型進(jìn)行POP中醫(yī)證候要素的分析結(jié)果是基本可靠的。隱樹(shù)模型提示，腎虛、陽(yáng)虛、陰虛等證候要素只與部分癥狀變量直接相關(guān)，而不是與全部癥狀變量直接相關(guān)，而且不同證候要素影響不同的癥狀變量，這是符合中醫(yī)理論和臨床實(shí)際的。

4.2 隱樹(shù)模型在中醫(yī)證候研究中的優(yōu)勢(shì)和不足

4.2.1 聚類分析方法在中醫(yī)證候研究中的不足 中醫(yī)辨證是一個(gè)多維同時(shí)分類問(wèn)題，聚類分析在原理上是建立客觀定量的辨證標(biāo)準(zhǔn)最自然的方法，但是現(xiàn)有的聚類方法是單維的，在處理中醫(yī)證候的多維性方面具有先天不足之處［1］。通過(guò)對(duì)骨質(zhì)疏松人群進(jìn)行多維聚類，得到的每一個(gè)類都是數(shù)據(jù)在某一特征上的反映，構(gòu)建的隱樹(shù)模型可以顯示中醫(yī)證候的客觀性。通過(guò)分析模型中具有中醫(yī)辨證意義的隱變量或隱類，明確疾病證候要素;通過(guò)模型中相關(guān)顯變量的類概率分布可以了解癥狀對(duì)于相應(yīng)證候要素的貢獻(xiàn)度［14］。隱樹(shù)分析方法可以從多維和定量的角度，彌補(bǔ)聚類分析在中醫(yī)證候研究方法上的先天不足。

4.2.2 現(xiàn)有隱樹(shù)模型算法在中醫(yī)證候研究中的局限性 隱樹(shù)模型分析所用的HSHC算法在數(shù)據(jù)變量處理上有一定的限制性要求，不宜將太多的變量納入分析，而且所要求的樣本量較大。本分析僅納入與POP常見(jiàn)證候相關(guān)的30個(gè)癥狀變量，樣本量為611例，模型M中有個(gè)別癥狀變量在證候歸類上與中醫(yī)理論存在一定的差異，部分癥狀變量在證候詮釋上比較困難，給模型解釋帶來(lái)一定的困難?？梢哉J(rèn)為，本研究建立的隱樹(shù)模型M是與611例骨質(zhì)疏松人群數(shù)據(jù)最匹配的、最可靠的模型，但并非完美無(wú)缺，模型中所有隱變量反映出來(lái)的數(shù)據(jù)特征的中醫(yī)臨床意義，需要結(jié)合中醫(yī)理論和臨床專家經(jīng)驗(yàn)來(lái)綜合考慮和判斷。這些問(wèn)題有待今后通過(guò)改進(jìn)模型算法和增大樣本量繼續(xù)深入研究。

［1］ 張連文，袁世宏.隱結(jié)構(gòu)模型與中醫(yī)辨證研究(I)——隱結(jié)構(gòu)法的基本思想及隱結(jié)構(gòu)分析工具［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，29(6):365-369.

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