付金玉

(天津市薊縣人民醫(yī)院，天津301900)

阿苯達(dá)唑系苯駢咪唑類藥物，具有廣譜、高效、安全、方便等特性，是世界衛(wèi)生組織及我國衛(wèi)生部推薦的首選驅(qū)蟲藥，得到了臨床及患者的普遍認(rèn)可。它對多種蠕蟲感染均有良好療效，尤其對蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲感染的療效顯著?？蛇x擇性并不可逆性地抑制蟲體攝取葡萄糖，使蟲體內(nèi)源性糖原耗竭，并抑制延胡索酸還原酶，阻礙三磷酸腺苷的產(chǎn)生，致使蟲體因能源耗竭而逐漸死亡。但隨著臨床應(yīng)用的不斷增多，不良反應(yīng)報道也不斷地增多［1］。因此，我們對本單位及市售的3個廠家的產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量比較，作為臨床用藥的參考?，F(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 材料:阿苯達(dá)唑片，A廠家樣本-批號20090517;B廠家樣本-批號20090909;C廠家樣本-批號20090415;阿苯達(dá)唑?qū)φ掌?中國藥品生物制品檢定所)批號100373-200301。試劑選用分析純，水為純化水(電導(dǎo)率小于5μs/cm)。

1.2 儀器:所用儀器全部通過2010年計(jì)量監(jiān)督檢定。①UV-6100大屏幕掃描型紫外-可見分光光度儀，由上海元析儀器有限公司生產(chǎn)。波長準(zhǔn)確度±0.3 nm，波長重復(fù)性≤0.1 nm，光度準(zhǔn)確度±0.3%T，光度重復(fù)性≤0.1%T，雜散光≤0.05%T，穩(wěn)定性 ±0.000 5 A/h，基線平直度 ±0.001 A，噪聲水平±0.0005 A。②ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀，由天津海益達(dá)科技有限公司生產(chǎn)。槳(籃)桿轉(zhuǎn)動指標(biāo)為轉(zhuǎn)速分辨率1 r/min，轉(zhuǎn)速誤差≤±4%，槳桿擺動幅度≤±0.5 mm，轉(zhuǎn)籃擺動幅度≤±1mm，轉(zhuǎn)桿與溶出杯同軸度≤2mm。水浴溫度控制指標(biāo)為調(diào)溫范圍:室溫～45.0℃，溫度分辨率0.1℃，溫度誤差±0.3℃。

1.3 測定方法

1.3.1 溶出度測定法:按照中國藥典(2005年版)溶出度測定法第二法(攪拌槳法):阿苯達(dá)唑在2.5～20μg/mL的濃度范圍內(nèi)與吸光度具有良好的線性關(guān)系。將308 nm定為溶出度的測定波長，以0.1 mol/L鹽酸溶液900 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75 r/min，溫度恒定在37℃ ±0.5℃，測定溶出度。分別于 5、15、30、45、60、90 min，定點(diǎn)取樣 5 mL(同時補(bǔ)充等量的溶出介質(zhì))，立即用微孔濾膜過濾，取澄清濾液至10 mL容量瓶中用0.1 mol/L氫氧化鈉溶液稀釋至刻度，搖均。在308 nm處分別測定吸光度，計(jì)算不同時間累積溶出百分率。溶液制備:①對照品溶液的制備過程是精密稱取經(jīng)干燥至恒重的阿苯達(dá)唑?qū)φ掌?0 mg，溶于2%鹽酸乙醇溶液5 mL中，轉(zhuǎn)移至100 mL容量瓶中用0.1 mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，再精密量取25 mL于100 mL容量瓶中用0.1 mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度備用。②樣品溶液的制備過程是分別取樣品A、B、C各6片，按上法制備后備用。

1.3.2 含量測定法:根據(jù)《中華人民共和國藥典》(2005年版)規(guī)定，取本品20片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于阿苯達(dá)唑20 mg)，置100 mL容量瓶中，加冰醋酸10 mL，振搖使阿苯達(dá)唑溶解，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5 mL，置100 mL容量瓶中，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，按照紫外-可見分光光度法，在295 nm的波長處測定吸光度，按吸光系數(shù)計(jì)算其含量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:用SPSS 10.0軟件統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料選用t檢驗(yàn)及方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3個廠家阿苯達(dá)唑片的溶出度均符合《中華人民共和國藥典》(2005年版)規(guī)定的45 min＞65.00%的規(guī)定，其中最高的為A廠:69.48%，最低的為C廠:65.79%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，三者與藥典規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)65.00%比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。溶出度測定結(jié)果見表1。

表1 3個廠家阿苯達(dá)唑片溶出度及含量測定結(jié)果 (%)

2.2 3個廠家阿苯達(dá)唑片的含量測定結(jié)果:A廠為98.76%，B廠為93.12%，C廠為97.83%。三者均符合藥典規(guī)定:含量為標(biāo)示量的90.0% ～110.0%［2］。

2.3 體外溶出參數(shù):運(yùn)用PKBP-1軟件包中weibull分布模型(即威布爾公式)，計(jì)算體外溶出參數(shù) T50、Td、T80、M［3］，結(jié)果見表2。將3個廠家阿苯達(dá)唑片體外溶出參數(shù)進(jìn)行方差分析，溶出參數(shù)T50、Td、T80、M之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)結(jié)果見表3。

表2 3個廠家阿苯達(dá)唑片體外溶出參數(shù)值

3 討論

3.1 采用紫外分光光度法測定阿苯達(dá)唑片的溶出度，該法穩(wěn)定性好，簡便可靠。3個不同廠家的產(chǎn)品在45 min內(nèi)溶出度均在65%以上，均符合藥典規(guī)定。但結(jié)果顯示A廠生產(chǎn)的阿苯達(dá)唑片溶出速度最快，T50僅26.48 min;C廠溶出速度最慢，T50為36.75 min。由此可知各廠家產(chǎn)品的體外溶出參數(shù)存在一定差異，因此可以導(dǎo)致臨床療效也存在優(yōu)劣。

表3 3個廠家阿苯達(dá)唑片體外溶出參數(shù)的方差分析

3.2 從不同廠家溶出參數(shù)的方差分析結(jié)果可以看出，各片劑的溶出參數(shù)T50、Td、T80、M均有顯著性差異。說明即使同種藥品，不同廠家由于藥物原料來源不同，生產(chǎn)過程中使用的輔料、配方以及制劑工藝等條件不同，產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量仍有較大差異，從而影響臨床療效。溶出度作為質(zhì)量控制的指標(biāo)之一，可為藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)、臨床合理用藥提供依據(jù)。阿苯達(dá)唑片是白色或類白色結(jié)晶性粉末，在丙酮或氯仿中微溶，不溶于水，微溶于熱稀鹽酸，在冰醋酸中溶解，熔點(diǎn)206～212℃［4］。由于難溶性固體藥物的溶出度是影響其體內(nèi)生物利用度及臨床療效的重要因素，藥物只有在溶出或釋放后才能被吸收，藥物溶出或釋放的多少是衡量藥效的指標(biāo)之一［5］。所以應(yīng)嚴(yán)格按藥典規(guī)定控制該產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量，保證臨床用藥安全、有效。而衡量藥物溶出或釋放的多少，目前采用最多的就是用體外試驗(yàn)手段即溶出度試驗(yàn)法［6］，對其含量及溶出度進(jìn)行檢查。

3.3 臨床實(shí)驗(yàn)室開展檢測前，應(yīng)對儀器重新進(jìn)行調(diào)試和校正，檢查其穩(wěn)定性、轉(zhuǎn)速、波長、時間控制、溫度等是否符合要求，以保證試驗(yàn)結(jié)果正確性［7］，從而測得供試品的真實(shí)溶出度［8］。

3.4 阿苯達(dá)唑片副作用輕，一般耐受良好。每日服用400 mg時，20% ～30%的病例可出現(xiàn)消化道反應(yīng)和頭暈、嗜睡、頭痛等，多在數(shù)小時內(nèi)自行緩解。每日800 mg時，初期有30%出現(xiàn)白細(xì)胞減少，5～6月后可恢復(fù)。少數(shù)可見肝功能障礙，血清轉(zhuǎn)氨酶升高，1～2周內(nèi)恢復(fù)。治旋腦型囊蟲癥時則可引起癲癇發(fā)作、視力障礙、顱內(nèi)壓升高，甚至腦水腫和腦疝。治旋毛蟲病時也可發(fā)生發(fā)熱、肌痛和水腫加重等反應(yīng)。動物試驗(yàn)提示本品有致畸作用和胚胎毒性，故孕婦及哺乳期禁用。有癲癇病史及其它藥物過敏史者均忌用。

［1］ 胡燕君，王沭.85例阿苯達(dá)唑不良反應(yīng)分析［J］.藥事組織，2008，17(16):55.

［2］ 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)［Z］.北京:化工出版社，2005:209-291.

［3］ 楊友春，陳剛.求溶出速度實(shí)驗(yàn)各項(xiàng)參數(shù)的算法和計(jì)算機(jī)程序［J］.藥學(xué)通報，1984，19(11):57.

［4］ 陳新謙.新編藥物學(xué)［M］.16版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:160-161.

［5］ 蔡國華.溶出度在藥物制劑中的應(yīng)用［J］.海峽藥學(xué)，2004，16(3):130.

［6］ 金建平.溶出度試驗(yàn)在藥品質(zhì)量控制中的應(yīng)用［J］.安徽醫(yī)藥，2006，10(9):699-702.

［7］ 俞信真.藥品溶出度測定結(jié)果偏離分析［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報，2006，25(1):66-67.

［8］ 謝沐風(fēng)，操洪欣.藥品溶出度測定中的若干問題［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2006，37(12):859-861.