蓋 領(lǐng)綜述,茅國(guó)新審校

(南通大學(xué),江蘇南通 226001)

ERCC1?RRM1?β-tubulinⅢ在非小細(xì)胞肺癌化療中作用的研究進(jìn)展

蓋 領(lǐng)綜述,茅國(guó)新審校

(南通大學(xué),江蘇南通 226001)

核苷酸還原酶類;微管蛋白質(zhì)類;癌,非小細(xì)胞肺;切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1

肺癌是腫瘤導(dǎo)致死亡的最常見原因,其中約80%為非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC),在新診斷的患者中,有65%已不能行手術(shù)治療,因此化療是肺癌的主要治療手段之一,但治療的有效率僅為20%～40%,中位生存期不足10個(gè)月?隨著第3代化療藥物的出現(xiàn)和應(yīng)用,肺癌的治療效果有了進(jìn)一步的提高,但并未取得突破性進(jìn)展,而這些第3代化療藥物與鉑類聯(lián)合的化療療效似乎已經(jīng)達(dá)到一個(gè)平臺(tái)?隨著對(duì)功能性基因組研究的深入,近年來(lái)提出了腫瘤個(gè)體化治療的新理念,在2009年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)中提出NSCLC治療更應(yīng)遵循這一原則?個(gè)體化治療是根據(jù)腫瘤生物學(xué)和藥物基因組學(xué)的改變進(jìn)行針對(duì)性治療?這是建立在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上,從而在分子?蛋白?基因水平上指導(dǎo)肺癌治療,是目前肺癌治療的理想之路?本文將近年來(lái)切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(ERCC1)?核糖核苷酸還原酶 M1(ribonucleotide reductase,RRM1)?β微管蛋白(β-tubulin)這 3個(gè)標(biāo)志物與 NSCLC的化療進(jìn)展作一綜述?

1 ERCC1

1.1 ERCC1結(jié)構(gòu)和基本功能 ERCC1基因位于染色體19q13.2-13.3編碼一種含有 297個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì),參與DNA鏈的切割和損傷修復(fù)[1],其表達(dá)產(chǎn)物與DNA修復(fù)酶缺乏互補(bǔ)基因F(XPF)形成緊密的異二聚體(ERCC1-XPF),具有損傷識(shí)別和切除5′端的雙重作用,在核苷酸切除修復(fù)(nucleotide excision repair,NER)中起到限速或調(diào)節(jié)的重要作用?

1.2 ERCC1的表達(dá)與鉑類耐藥 鉑類抗癌藥物的細(xì)胞毒性作用主要是通過(guò)形成鉑-DNA加合物?DNA基因修復(fù)主要是由NER和鏈間交聯(lián)完成的,而 ERCC1是他們中一個(gè)關(guān)鍵因素[2-3],是參與NER過(guò)程并與順鉑耐藥緊密相關(guān)的關(guān)鍵因子[4]?研究表明ERCC1表達(dá)與化療療效呈負(fù)相關(guān),這與ERCC1在DNA修復(fù)中的作用相關(guān),尤其是ERCC1能使順鉑誘導(dǎo)的DNA絡(luò)合物的清除增加[5],從而降低療效?ERCC1過(guò)表達(dá)可使停滯在G2/M期損傷的DNA迅速修復(fù),導(dǎo)致其對(duì)順鉑耐藥?

有研究證實(shí),ERCC1基因突變將導(dǎo)致單核苷酸多態(tài)性(SNP),ERCC1的SNP與鉑類藥物抵抗存在明顯關(guān)系?Chiun等[6]表明ERCC1 mRNA高水平表達(dá)與順鉑誘導(dǎo)的DNA加合物清除增加?與順鉑耐藥相關(guān),而低水平表達(dá)與化療療效增加?生存時(shí)間延長(zhǎng)相關(guān)?

Wang等[7]采用ATP-TCA體外藥敏技術(shù)與QRT-PCR技術(shù)相結(jié)合,研究了ERCC1基因表達(dá)與順鉑耐藥的相關(guān)性,結(jié)果顯示,在19例NSCLC患者中低ERCC1 mRNA表達(dá)的患者對(duì)順鉑的敏感性明顯高于ERCC1高表達(dá)患者?Cobo等[8]對(duì)實(shí)驗(yàn)組根據(jù)ERCC1 mRNA的表達(dá)給予多西他賽加順鉑(低表達(dá)組)或多西他賽加吉西他濱(高表達(dá)組)化療?對(duì)照組均給予多西他賽加順鉑化療?結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組客觀緩解率(ORR)?無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)均高于對(duì)照組,表明ERCC1的表達(dá)可以預(yù)測(cè)化療療效?

Fujii等[1]研究發(fā)現(xiàn)含鉑方案新輔助化療患者,其轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中ERCC1表達(dá)低者化療有效率高,表達(dá)高者化療有效率低,但未涉及ERCC1表達(dá)是否影響患者的預(yù)后?

2 RRM1

2.1 RRM的結(jié)構(gòu)和功能 核苷酸還原酶(RR)是RNA合成的前體,它能使核糖核苷酸還原成為脫氧核糖核苷酸,后者是DNA合成和修復(fù)所必需的,是DNA合成通路中的限速酶,其包括2個(gè)亞單位:RRM1和RRM2?RRM1基因定位于染色體11q15.5區(qū)域[9],這是一個(gè)多種惡性腫瘤常含有的容易失去雜合性(loss of heterozygosity,LOH)的區(qū)域,稱為L(zhǎng)OH11A?該區(qū)域與惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)系,約75%NSCLC患者有這樣的雜合性缺失?

2.2 RRM1表達(dá)與吉西他濱(GEM)耐藥 GEM是嘧啶類抗代謝藥,屬細(xì)胞周期特異性藥物,作用于DNA合成期即S期,使DNA合成發(fā)生障礙?RRM1是鹽酸GEM耐藥的一個(gè)重要預(yù)測(cè)指標(biāo),也是DNA合成與修復(fù)的限速酶[10]?Rosell等[11]檢測(cè)了100例GEM方案治療的晚期NSCLC患者標(biāo)本的RRM 1 mRNA發(fā)現(xiàn)RRM1 mRNA低表達(dá)者明顯受益于GEM方案化療?Zheng等[12]在1組僅接受手術(shù)治療的Ⅰ期NSCLC患者研究中,發(fā)現(xiàn)RRM1 mRNA高表達(dá)組中位生存期及無(wú)疾病生存期延長(zhǎng)?回顧性分析中發(fā)現(xiàn)RRM1 mRNA過(guò)表達(dá)對(duì)GEM耐藥,因此RRM1 mRNA水平低的 NSCLC患者接受GEM/DDP,而RRM1 mRNA水平高的患者接受抗微管藥物/DDP化療對(duì)患者生存有益?

Simon等[13]在Ⅱ期臨床研究中采用RT-PCR的方法檢測(cè)標(biāo)本RRM1和ERCC1 mRNA的表達(dá),選擇不同的治療方案:RRM1低/ERCC1低的患者接受GEM/卡鉑治療;RRM1低/ERCC1高的患者接受GEM/多西紫杉醇治療;RRM1高/ERCC1低的患者接受多西紫杉醇/卡鉑治療;RRM1高/ERCC1高的患者接受多西紫杉醇/長(zhǎng)春瑞濱治療?化療1年生存率和無(wú)疾病進(jìn)展生存率?中位生存期和中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期均高于以往的研究結(jié)果,表明以RRM1和ERCC1的表達(dá)情況為患者選擇個(gè)體化治療是可行的,并且會(huì)給患者帶來(lái)生存益處?

3 β-tubulinⅢ

3.1 微管蛋白 微管蛋白不僅是細(xì)胞骨架和紡錘體的主要成分,而且是紫杉醇作用的位點(diǎn),與紫杉醇的獲得性耐藥也密切相關(guān)[14]?目前在真核生物中已經(jīng)確定的微管蛋白有7種,其中α-tubulin和β-tubulin是微管結(jié)構(gòu)的主要組成,在真核生物細(xì)胞中普遍存在,并且高度保守性[15]?

3.2 β-tubulin同型與紫杉醇耐藥 一些基礎(chǔ)和臨床研究證實(shí),β-tubulinⅢ的表達(dá)與紫杉醇化療敏感性相關(guān),可作為一些實(shí)體腫瘤(肺癌?卵巢癌?前列腺癌?乳腺癌?不明原發(fā)部位的腫瘤)預(yù)后的評(píng)價(jià)指標(biāo)[16]?Dumontet等[17]在19例NSCLC患者β-IubulinⅢ表達(dá)與預(yù)后關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn),β-IubulinⅢ高水平表達(dá)患者的無(wú)疾病生存期為41 d,明顯低于β-IubulinⅢ低表達(dá)者的 288 d?在 9例高表達(dá)β-IubulinⅢ患者中僅有 2例對(duì)化療敏感(22%),而在低水平表達(dá)的患者中化療敏感率為60%(6/10),提示接受以紫杉醇為基礎(chǔ)化療方案的NSCLC患者,β-IubulinⅢ表達(dá)增高可能表示預(yù)后不良,而β-IubulinⅢ表達(dá)降低則對(duì)紫杉醇敏感性增加?Seve等[18]研究也得到類似結(jié)果,β-tubulin高表達(dá)與紫杉醇耐藥有關(guān)?Azuma等[19]用免疫組化的方法檢測(cè)了45例接受紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療的復(fù)發(fā)NSCLC的ERCC1和β-tubulinⅢ表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)二者各自的低表達(dá)均與高有效率和延長(zhǎng)無(wú)疾病生存期有關(guān),而且兩者均陰性者從化療中的獲益更明顯?β-tubulin表達(dá)水平不與任何臨床和病理特點(diǎn)相關(guān)?

4 小 結(jié)

隨著功能性基因組學(xué)的發(fā)展,人們對(duì)癌變機(jī)制和腫瘤治療機(jī)制有了更深層次的理解,選擇安全有效的治療方法,實(shí)現(xiàn)肺癌個(gè)體化治療,讓患者生存時(shí)間更長(zhǎng),生活質(zhì)量更好,是肺癌治療的一種必然趨勢(shì)?

個(gè)體化化療在NSCLC治療中已經(jīng)顯示良好的效果和應(yīng)用前景,代表了腫瘤化療的發(fā)展方向,已在腫瘤界獲得廣泛肯定,給腫瘤治療帶來(lái)曙光,但仍沒有充足證據(jù)以常規(guī)使用分子標(biāo)記物來(lái)選擇化療方案,故目前不能在臨床常規(guī)使用,需進(jìn)一步確立肺癌耐藥基因與療效的關(guān)系標(biāo)化檢測(cè)方法以及規(guī)范檢測(cè)結(jié)果的評(píng)價(jià),同時(shí)需了解基因檢測(cè)技術(shù)的復(fù)雜性?腫瘤自身的復(fù)雜性等?

目前的研究結(jié)果大部分是回顧性分析,缺乏大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的結(jié)果支持?故還需不斷地探索以獲得更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),指導(dǎo)治療,實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療的飛躍?

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10.3969/j.issn.1671-8348.2011.01.043

A

1671-8348(2011)01-0091-03

2010-02-12

2010-05-16)

?臨床研究?