樊慧麗 陳玉梅 孫建順 王麗華

·綜述與講座·

幽門螺旋桿菌感染與相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制的研究現(xiàn)狀

樊慧麗 陳玉梅 孫建順 王麗華

幽門螺旋桿菌;機(jī)制,發(fā)病

自從 1983年澳大利亞學(xué)者Warren和Marshaii首次從胃黏膜活檢組織中分離出幽門螺桿菌 (helicobacterphlori,Hp)以來, Hp的研究已成為熱點(diǎn)。目前已經(jīng)確認(rèn) Hp與多種疾病密切相關(guān)。本文就 Hp感染與多種疾病相關(guān)性的發(fā)病機(jī)制作一綜述。

1 Hp感染與胃腸道疾病關(guān)系的研究

1.1 Hp感染與慢性胃炎 慢性胃炎患者中 Hp感染率超過95%。Hp相關(guān)性胃炎病理機(jī)制目前認(rèn)為[1]:Hp經(jīng)過某種途徑抵達(dá)胃黏膜后,與上皮細(xì)胞的特異性受體結(jié)合,可分泌一種中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞趨化因子,同時(shí)刺激上皮細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素 8,形成以中性粒細(xì)胞為首,繼之巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的炎細(xì)胞浸潤(rùn)。在炎癥過程中,由于 Hp具有 SOD和過氧化氫酶等自由基清除劑,而免于中性粒細(xì)胞所產(chǎn)生的自由基的攻擊,使后者僅對(duì)胃黏膜構(gòu)成損害。Hp在胃黏膜可促進(jìn)局部血小板活化因子、腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素 6等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生或增多,加劇炎癥反應(yīng)。Hp菌株具有空泡毒素,可導(dǎo)致上皮細(xì)胞的空泡損害,促進(jìn)胃黏膜炎癥形成。

1.2 Hp感染與消化性潰瘍 Hp通過定植于十二指腸內(nèi)的胃化生上皮,引起黏膜損傷,并導(dǎo)致十二指腸潰瘍形成。Hp導(dǎo)致消化性潰瘍的致病機(jī)制的學(xué)說有[2]:(1)胃上皮化生學(xué)說;(2)胃泌素 -胃酸學(xué)說;(3)介質(zhì)沖洗學(xué)說;(4)“漏屋頂學(xué)說”。這些學(xué)說還有待于更深入細(xì)致的研究。

1.3 Hp感染與胃癌 世界衛(wèi)生組織已將 Hp感染列入胃癌的第一級(jí)致病因子。近年來研究的致病機(jī)制可能[3]為:(1)細(xì)胞凋亡:Hp可引起胃上皮細(xì)胞凋亡增加,使凋亡和增殖失衡,導(dǎo)致胃癌發(fā)生。Hp通過與胃上皮細(xì)胞系黏附并依賴Ⅳ型分泌系統(tǒng)改變下游信號(hào)途徑,參與致癌效應(yīng)。(2)基因突變:Hp感染可能誘導(dǎo)某些參與核酸編碼的蛋白異常表達(dá)和抑癌基因 p53的累積突變并通過這一潛在機(jī)制參與胃癌的發(fā)生。(3)環(huán)氧化酶 -2的表達(dá):Hp感染可增加 COX-2的表達(dá),COX-2在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用,可能是導(dǎo)致胃癌的機(jī)制之一[4]。

1.4 Hp感染與胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤 (胃MALT淋巴瘤) Hp感染為胃MALT淋巴瘤的重要病因,流行病學(xué)資料表明[5],胃MALT淋巴瘤患者中 Hp感染率高達(dá) 90%以上,根除Hp可以治愈早期胃MALT淋巴瘤。胃黏膜感染 Hp后,Hp毒素和菌體產(chǎn)物刺激胃黏膜中 T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生各種細(xì)胞因子,這些細(xì)胞因子刺激 B細(xì)胞增殖,形成淋巴濾泡,這是 Hp誘致胃MALT淋巴瘤發(fā)生的可能機(jī)制。

1.5 Hp感染與功能性消化不良 (FD) 目前認(rèn)為 Hp感染所致的胃黏膜炎癥可導(dǎo)致胃感覺和運(yùn)動(dòng)異常[6]。研究表明,Hp陽(yáng)性 FD患者胃黏膜中感覺神經(jīng)肽包括降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、P物質(zhì)水平顯著升高,患者胃對(duì)容量擴(kuò)張的感覺閾值明顯低于正常人[2]。這些發(fā)現(xiàn)為 Hp感染導(dǎo)致胃運(yùn)動(dòng)和感覺功能改變提供了病理生理基礎(chǔ)。Hp感染僅在部分人中產(chǎn)生消化不良癥狀或?qū)е?FD,提示 Hp感染可能與 FD有一定關(guān)系, FD發(fā)病是多因素作用的結(jié)果,Hp感染僅是其中的因素之一。

1.6 Hp感染與胃食管反流病(GERD) 有關(guān) Hp與 GERD的發(fā)病關(guān)系各家報(bào)道均不完全一致[7]。有學(xué)者認(rèn)為,Hp感染影響胃食管反流病的機(jī)制可能與如下幾方面相關(guān):(1)影響食管下端括約肌功能;(2)影響胃酸分泌,胃體部 Hp感染造成胃壁細(xì)胞損傷,甚至引起或加重萎縮性胃炎而誘發(fā)酸分泌減少,使胃內(nèi) PH值降低;(3)幽門螺桿菌可能通過減少以胃體部炎癥為主的患者胃反流潛力而使敏感人群避免胃食管反流病及其并發(fā)癥的發(fā)生。

1.7 Hp感染與腸易激綜合征 Gerards等[8]通過使用直腸球囊恒壓擴(kuò)張而在腸易激綜合征患者中產(chǎn)生腹部不適癥狀的主要發(fā)生在 Hp感染的患者中,可知 Hp感染可能參與引發(fā)患者的腸易激綜合征,但這一結(jié)論目前尚未得到證實(shí)。

1.8 Hp感染與結(jié)腸息肉 結(jié)腸息肉尤其是腺瘤性息肉被認(rèn)為是結(jié)腸癌的癌前狀態(tài)。近年來研究發(fā)現(xiàn) Hp可能與結(jié)腸癌、結(jié)腸息肉的發(fā)病有關(guān),但尚無定論。Hp感染可能導(dǎo)致結(jié)腸息肉甚至結(jié)腸癌的機(jī)制主要是與胃泌素及環(huán)氧合酶 2有關(guān)[9-11]。胃泌素具有調(diào)節(jié)胃酸分泌和促進(jìn)消化道黏膜上皮增殖、促消化道腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的作用。胃泌素通過與胃泌素/膽囊收縮素 2受體(CCK-2R)作用,阻斷多種抑癌基因的活化,從而在結(jié)腸息肉癌變過程中起重要作用。另外,COX是前列腺素合成限速酶,病理狀態(tài)下COX-2的表達(dá)可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、抑制細(xì)胞凋亡,促血管生成因子釋放、抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、激活基質(zhì)金屬蛋白酶等,從而引起內(nèi)皮細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)腫瘤血管形成。

2 Hp感染與胃腸道外疾病關(guān)系的研究

2.1 Hp感染與不明原因的缺鐵性貧血 ( IDA) Hp感染導(dǎo)致IDA的機(jī)制:(1)Hp生長(zhǎng)繁殖消耗鐵使機(jī)體對(duì)鐵的需求增加。(2)Hp可降低胃酸分泌和維生素 C濃度,減少腸道鐵吸收,最終導(dǎo)致缺鐵性貧血的發(fā)生。(3)Hp感染使胃和十二指腸黏膜上皮細(xì)胞滲透性增高,引起鐵和含鐵蛋白從胃和十二指腸黏膜中流失。(4)一氧化氮合成酶活性增強(qiáng),抑制血紅蛋白的合成。

1 楊建民,祝金泉.幽門螺桿菌感染與胃腸道疾病的相關(guān)性研究進(jìn)展.江西醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2009,49:135-137

2 劉玉蘭,胡大一主編.消化內(nèi)科.第 1版.北京:北京科學(xué)技術(shù)出版社,2010.3.

3 張旭,楊清峰.幽門螺桿菌與胃癌關(guān)系的研究進(jìn)展.淮海醫(yī)藥,2009, 27:465-468.

4 劉改芳,姚希賢.幽門螺桿菌致癌機(jī)制中環(huán)氧合酶 -2的作用.河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2006,27:146-149.

5 張莉,付曉霞.幽門螺桿菌感染研究現(xiàn)狀.中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志, 2009,12:1327-1328.

6 劉文忠.幽門螺桿菌感染與功能性消化不良.臨床消化病雜志, 2006,18:721.

7 王睿,賀佳.胃食管反流病的流行病學(xué)研究進(jìn)展.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2006,27:733-735.

8 Gerards C,Leodolter A,Glasbrenner B,et al.H.Pylori Infection and Visceral Hypersensitirity in Patients with Irritable Bowel Syndrome.Dig Dis,2001,19:170-173.

9 劉模榮,趙逵,王紅,等.胃泌素和 COX-2在結(jié)腸腺瘤中的表達(dá)及意義.中國(guó)腫瘤臨床,2008,35:206-209.

10 D’Onghia V,Leoncini R,Carli R,et al Circulating gastrin and ghrelin levels in patients with colcrectal cancer correlation with tumour stage, Helicobacter pylori infection and BM I.Biomed phamacother,2007,61: 137-141.

11 Sansbury LB,Millikan RC,Schroeder JC,et al.COX-2 polym orphism,use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs,and risk of colon cancer in African Americans(United States).Cancer Causes Control, 2006,17:257-266.

12 扎擁.地區(qū)冠心病與幽門螺桿菌感染相關(guān)性研究.中華保健醫(yī)學(xué)雜志,2009,11:216-217.

13 ParkMH,Min JY,Koh SB,et al.H elicobacter phlori infection and the CD 14C(-260)T gene polymorphism in ischemic stroke.Thromb Res, 2006,118:671-677.

14 楊曉熹,任藝,劉宗慰,等.血幽門螺桿菌特異抗體 IgG、Ig M與缺血性腦血管病關(guān)系的研究.臨床薈萃,2007,22:1707-1708.

15 蘇中杰,龐云龍.幽門螺桿菌感染與腦梗死的關(guān)系.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2007,23:3019-3021.

16 Pliego Reyes Ci,Jimenez Saab N,Gomez Vera I.Association between chronic urticaria and helicobacter pylori.RevAlergMex,2007,54:111-115.

17 盧琳琳,胡東勝,劉冬娜.肝硬化 HP感染者血清細(xì)胞因子和內(nèi)毒素水平測(cè)定的臨床意義.實(shí)用肝臟病雜志,2009,12:218-219.

18 NeriV,MargiottaM,de Francesco V,et al.DNA sequences and proteic an tigensofHP in cholecystic bile and tiaaue ofpatientswith gallstones. Aliment Phaimacol Ther,2005,22:715-720.

19 張萬(wàn)星,郭懷斌,曹月敏,等.膽囊幽門螺桿菌感染與膽囊壁膽囊收縮素受體mRNA表達(dá)的關(guān)系.中華實(shí)驗(yàn)外科雜志,2006,23:931-933.

20 劉春雷,王江濱.應(yīng)重視糖尿病患者的幽門螺桿菌感染.國(guó)際消化病雜志,2007,27:35-38.

21 Olberg D,Szilagyi A,Graves L.Hyperemesis gravidarum and Helicobacter pylori infection a systematic review.Obstet Gynecol 2007,110: 695-703.

R 378.2

A

1002-7386(2011)03-0441-02

10.3969/j.issn.1002-7386.2011.03.073

053000 河北省衡水市哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院消化科

2.2 Hp感染與特發(fā)性血小板減少性紫癜 (ITP) 其可能的發(fā)病機(jī)制為:(1)幽門螺桿菌細(xì)胞毒素相關(guān)基因 A蛋白與血小板抗原間產(chǎn)生交叉反應(yīng);(2)免疫紊亂研究認(rèn)為 Hp感染導(dǎo)致 ITP發(fā)生與 Th1/Th2免疫失調(diào)有關(guān);(3)宿主遺傳的易感性宿主遺傳因素人類白細(xì)胞抗原Ⅱ(HLA-Ⅱ)類系統(tǒng)與 Hp相關(guān) ITP的遺傳易感性有關(guān);(4)Hp Lewis抗原和 Hp尿素酶B的作用有關(guān)。

2.3 Hp感染與冠心病 目前研究顯示[12],Hp感染導(dǎo)致冠心病可能與以下機(jī)制有關(guān):(1)直接作用于動(dòng)脈壁,引起局部炎癥反應(yīng),導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷及功能障礙,促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖;(2)長(zhǎng)期持續(xù)炎癥,抗體交叉反應(yīng)的間接作用;(3)通過改變已知的或可疑的冠心病危險(xiǎn)因素:升高血 TG濃度、降低HDL-C濃度;(4)促進(jìn)凝血、促使同型半胱氨酸聚集等。通過上述機(jī)制,最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展,甚至使粥樣斑塊破裂及血栓形成。

2.4 Hp感染與腦梗死 Hp感染是腦梗死發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[13,14]。腦梗死患者中 Hp-IgG的陽(yáng)性率較正常人高[15],提示 Hp感染可能與腦梗死的發(fā)生密切相關(guān)。Hp感染可通過: (1)引起脂質(zhì)代謝紊亂,促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成;(2)Hp感染所致胃炎可能導(dǎo)致葉酸和B族維生素吸收障礙,而B族維生素和葉酸在半胱氨酸的代謝中起重要作用,它們的缺乏可能造成高 HCY血癥,HCY參與了內(nèi)皮損傷、平滑肌細(xì)胞增殖的過程;(3)Hp感染引起體內(nèi)炎性因子 hsCRP水平升高,從而誘導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷,而在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生中起作用,從而促進(jìn)腦梗死的發(fā)生。

2.5 Hp感染與慢性蕁麻疹 蕁麻疹是一種常見的以反復(fù)出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)伴輕重不一的瘙癢為特征的皮膚黏膜過敏性疾病。蕁麻疹可分為急性和慢性。近年來國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[16],慢性蕁麻疹的發(fā)生與 Hp感染有關(guān)。關(guān)于 Hp感染誘發(fā)慢性蕁麻疹的機(jī)制,目前尚不明了。

2.6 Hp感染與肝硬化 盧琳琳[17]等發(fā)現(xiàn)肝硬化伴有 Hp感染者血清 IL-8、 IL-18、NO、ET和內(nèi)毒素水平明顯高于無 Hp感染者。另發(fā)現(xiàn)肝硬化患者血清內(nèi)毒素水平升高,并認(rèn)為 Hp感染與肝硬化和肝硬化并發(fā)肝癌患者的高動(dòng)力循環(huán)及其門脈高壓的形成相關(guān)。

2.7 Hp感染與膽囊結(jié)石的形成 近年來關(guān)于 Hp在膽囊結(jié)石形成的作用研究結(jié)論尚不統(tǒng)一。Neri等[18]研究發(fā)現(xiàn),在膽管內(nèi)出現(xiàn) HpDNA和抗原蛋白同時(shí)也可能有相同原型的 Hp存在于膽管和腸道內(nèi),認(rèn)為腸道可能是膽管感染的細(xì)菌來源地。張萬(wàn)星等[19]研究 Hp感染膽管可使膽囊結(jié)石患者膽囊壁中 CCK -A受體基因表達(dá)下降,從而導(dǎo)致膽囊排空障礙,認(rèn)為膽囊 Hp感染可能參與了膽囊結(jié)石的形成。

2.8 Hp感染與糖尿病 糖尿病伴胃輕癱患者 Hp感染率增高。糖尿病患者自主神經(jīng)病變?cè)斐晌竸?dòng)力不足是促使 Hp在胃腸道大量定植的促進(jìn)因素。由于食物在胃內(nèi)滯留時(shí)間延長(zhǎng),刺激胃泌素和胃酸分泌,進(jìn)而造成胃腸蠕動(dòng)減慢,使胃黏膜更適宜于 Hp生長(zhǎng)[20]。

2.9 Hp感染與妊娠劇吐(HG) 近年有研究提示,HG可能與Hp感染有關(guān)。有研究認(rèn)為,在早孕期間,由于類固醇激素水平上升,導(dǎo)致水鈉潴留,細(xì)胞內(nèi)、外液體比例失調(diào),從而引起孕婦體內(nèi)酸堿度變化。在胃腸道,這種變化可能導(dǎo)致孕婦潛在的 Hp感染的發(fā)作,引起炎性反應(yīng),臨床上出現(xiàn)惡心、嘔吐等癥狀[21]。

2010-10-13)