陳俊男，李治樺，呂曉杰

注射用A型肉毒毒素是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的微生物毒素制品。肉毒桿菌毒素（botulinum toxin，BT）早在1897年被發(fā)現(xiàn)，1946年Schantz EJ提純出A型肉毒毒素（BTA）結(jié)晶。1973年，Scott AB首先報(bào)道了BTA對猴眼外肌有麻痹作用，引起醫(yī)學(xué)界重視，許多學(xué)者開始致力于BTA動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床方面的研究，成果顯著，1989年被美國食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于臨床。目前，BTA的臨床應(yīng)用越來越廣泛，對不少疾病療效肯定，本文就近年來BTA的臨床應(yīng)用進(jìn)展做一總結(jié)。

1 概 述

A型肉毒毒素是肉毒桿菌產(chǎn)生的一種神經(jīng)毒素[1]，臨床上應(yīng)用的A型肉毒毒素有3種：美國生產(chǎn)的Botox,英國生產(chǎn)的Dysport和我國生產(chǎn)的BTX-A。從效價(jià)比較，1U的BTX-A等于 1U的 Botox，等于3～5 U的 Dysport[2，3]。在自然狀態(tài)下或在人工培養(yǎng)基上，肉毒毒素通常以一種復(fù)合體形式存在，即神經(jīng)毒素和血凝素或非血凝活性蛋白的復(fù)合體，具有神經(jīng)活性的部分稱為肉毒神經(jīng)毒素。A型肉毒毒素的相對分子質(zhì)量為900 000，是由H鏈（重鏈）和L鏈（輕鏈）組成，兩者通過二硫鍵結(jié)合，相對分子質(zhì)量為150 000。A型肉毒毒素在酸性溶液中穩(wěn)定，在中性或堿性溶液中可自發(fā)地分離[2，4，5]。

A型肉毒毒素作用于神經(jīng)的過程可分為3個(gè)步驟：肉毒毒素結(jié)合于突觸前膽堿能神經(jīng)元的特殊膜受體上；毒素-受體復(fù)合體通過細(xì)胞吞飲進(jìn)入神經(jīng)末梢；毒素通過裂解突觸相關(guān)蛋白，阻止乙酰膽堿從細(xì)胞內(nèi)釋放。通過上述過程，可導(dǎo)致肌纖維不再產(chǎn)生收縮作用。A型肉毒毒素不阻斷神經(jīng)興奮的傳導(dǎo)，神經(jīng)和肌肉都沒有興奮性和傳導(dǎo)性的損害，這種作用也稱為化學(xué)去神經(jīng)作用[4-6]。

2 臨床應(yīng)用

2.1 喉肌張力障礙 自發(fā)性痙攣發(fā)生困難（SD）是喉內(nèi)肌受累產(chǎn)生的局部肌張力障礙。A型肉毒毒素局部注射是目前治療SD最有效的方法。注射點(diǎn)選擇聲帶，聲音癥狀改善率達(dá)80%～100%[7]。在聲帶肌肉注射A型肉毒毒素，可鎖定突觸前膽堿能神經(jīng)末端并抑制囊泡壁上乙酰膽堿的釋放，使神經(jīng)肌肉接頭長期封閉，達(dá)到選擇性治療該癥的目的。

2.2 小兒痙攣性腦癱 Cosgrove 1992年首次將A型肉毒毒素用于小兒腦癱臨床，1993年Komanh等[8]正式報(bào)道A型肉毒毒素矯治小兒腦癱畸形獲得成功。腦癱的發(fā)病機(jī)理為大腦對下位神經(jīng)元失去抑制，下位神經(jīng)元的過度興奮造成所屬肌肉的痙攣。持續(xù)的肌肉痙攣造成能量耗竭，以至于肌纖維的破壞崩解。肌纖維的破壞使外周神經(jīng)亦遭損害，造成惡性循環(huán)。A型肉毒毒素注射后緩解了肌肉痙攣，又不損害神經(jīng)及神經(jīng)肌肉接頭，改善了肌肉的營養(yǎng)狀態(tài)。但該治療只能是一種輔助療法，單獨(dú)給予A型肉毒毒素治療對患者只能起很小的作用。

2.3 腦血管病后肌痙攣 腦血管病后偏癱患者表現(xiàn)為肌張力增高、肌協(xié)調(diào)異常，這是牽張反射失去高級(jí)中樞調(diào)控后處于亢進(jìn)狀態(tài)所造成的。Bobath[9]認(rèn)為偏癱患者肌力減弱可能是由于拮抗肌痙攣造成的，一旦痙攣解除，所謂無力的肌肉就變得正常，故可通過治療肌痙攣改善肢體功能。對于成人上肢肌痙攣，如先用A型肉毒毒素肌肉注射，再對注射肌輔以電刺激，可提高毒素的治療作用[10]。

2.4 急性脊髓前角灰質(zhì)炎后遺癥 急性脊髓前角灰質(zhì)炎后遺癥，俗稱小兒麻痹癥后遺癥，是由灰質(zhì)炎病毒直接感染引起的脊髓前角灰質(zhì)受損，導(dǎo)致支配節(jié)段的肌肉進(jìn)行性萎縮。臨床多表現(xiàn)為足下垂、馬蹄足內(nèi)、外翻、膝關(guān)節(jié)僵直、臀肌萎縮等。采用手術(shù)矯正和注射A型肉毒毒素的內(nèi)外科聯(lián)合治療的方法，既能矯正骨骼畸形又使痙攣、萎縮的肌肉松弛延長，更有利于運(yùn)動(dòng)功能的康復(fù)[11]。

2.5 賁門失弛緩癥 賁門失弛緩癥是食管運(yùn)動(dòng)功能障礙性疾病，其特點(diǎn)是食管下端括約肌不能正常松弛，致使食物不能入胃，臨床上以吞咽困難、食物反流及胸骨下段疼痛為常見癥狀。近年來國外報(bào)道食管括約肌內(nèi)注射A型肉毒毒素治療賁門失弛緩癥取得了良好的效果[12]。

2.6 頭痛及其他神經(jīng)性疼痛 大量臨床研究證實(shí)A型肉毒毒素治療疼痛效果較好，對肌源性面部疼痛的有效率為63%，對緊張性頭痛患者76%可獲緩解[13]。Toster等[14]的研究表明，給慢性腰痛患者肌肉注射A型肉毒毒素后，66.7%～73.3%疼痛癥狀明顯緩解。A型肉毒毒素治療疼痛的機(jī)理還不完全清楚，一般認(rèn)為是因其減緩了肌肉張力，減輕了肌肉緊張度而使疼痛得到緩解，Binder等[15]認(rèn)為是抑制乙酰膽堿和阻斷副交感神經(jīng)兩方面作用的結(jié)果。

2.7 A型肉毒毒素在美容整形外科的應(yīng)用

2.7.1 除皺 除皺是在用A型肉毒毒素治療面部痙攣患者時(shí)被發(fā)現(xiàn)的，面部皺紋線的改善只是一個(gè)不良反應(yīng)。皺紋隨年齡增大逐漸形成并加重，皺紋線的形成不僅與皮膚松弛、皮下組織減少和骨骼萎縮有關(guān)，還與表情肌的反復(fù)收縮有密切關(guān)系。一般大多數(shù)醫(yī)師都會(huì)選擇每安瓿肉毒毒素粉劑用2.5 ml或3.0 ml生理鹽水來稀釋[16]，在劑量方面，面中下部除皺要低于上面部。①眉間紋注射需5～7個(gè)點(diǎn)，男性比女性注射點(diǎn)要多[17，18]，通常女性 5 點(diǎn)成“V”字排開，男性于眶上緣近中點(diǎn)1 cm各追加1針；對于降眉間肌1個(gè)點(diǎn)就足夠，高于或低于這個(gè)點(diǎn)都將達(dá)不到預(yù)期效果；②除額紋時(shí)需保持一部分額肌的運(yùn)動(dòng)功能而非完全麻痹，否則會(huì)出現(xiàn)表情僵硬；推薦注射點(diǎn)是4～6個(gè)，對于那些希望保持或提高眉位置的人尤為重要，應(yīng)避免麻痹眉毛上的第一條額紋[19]；③小劑量A型肉毒毒素注射治療可以改善魚尾紋[20]：眼輪匝肌的側(cè)邊纖維肥大，可以導(dǎo)致水平魚尾紋，在眼周注射肉毒毒素應(yīng)注射在皮下或皮內(nèi)，針頭應(yīng)背向眶緣，這樣可以避免或縮小皮下瘀血；④鼻背紋出現(xiàn)于鼻背兩側(cè)，并向兩邊放射，不同于降眉肌收縮所致的橫向皺紋線，由鼻肌橫向收縮造成；采用小劑量中線注射即可，也可采取兩邊注射1～3個(gè)點(diǎn)，每點(diǎn)少于1 U，注射應(yīng)表淺以免引起瘀血；⑤肉毒毒素注射鼻唇溝紋有時(shí)候可以導(dǎo)致上唇下垂，所以可以考慮在肌電圖（EMG）監(jiān)控下注射肉毒毒素；⑥上唇細(xì)小的皺紋可以采用填充或者表皮修復(fù)方法來減輕，而A型肉毒毒素則可以用來改善口周明顯的皺紋；注射點(diǎn)5～6個(gè)，應(yīng)表淺注射并且兩邊對稱；⑦臨床上頸橫紋的一般治療是提起頸橫紋皮膚，將肉毒毒素直接注射入肌腹；不良反應(yīng)包括吞咽困難、發(fā)聲困難和頸部軟弱無力。

2.7.2 面部畸形重塑 用A型肉毒毒素治療瞼痙攣、面肌痙攣，最初的目的是通過麻痹相應(yīng)的肌肉提高視力和重建面部對稱、平衡，那么面部軟組織的移位也會(huì)很明顯。因此，可以對不對稱的眉部、嘴角歪斜進(jìn)行重塑。例如：A型肉毒毒素注射到較低側(cè)降眉肌可重新建立雙側(cè)對稱關(guān)系。

2.7.3 輪廓塑形 隨著A型肉毒毒素在美容領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，它為臨床治療良性咬肌肥大提供了一個(gè)新的途徑。良性咬肌肥大是一種常見于東方民族的美學(xué)缺陷，2001年Von Lindern等[21]宣稱通過A型肉毒毒素注射可以縮小咬肌時(shí)，開始用于治療咬肌肥大，其原理是咬肌廢用性萎縮。一般情況下，根據(jù)下頜骨的外形有3～4個(gè)注射點(diǎn)，距下頜角緣1.5cm。常見不良反應(yīng)有咀嚼力下降，微笑時(shí)表情不自然，這種癥狀可持續(xù)1～2個(gè)月。

2.7.4 其它 ①多汗癥：目前，大量的臨床治療實(shí)踐證明，A型肉毒毒素對局部多汗癥是安全、有效的，包括手足多汗癥、腋窩多汗癥、味覺多汗癥等，成功率也較高；②乳房整形：在Richards等[22]研究中，患者在隆胸后6個(gè)月，當(dāng)胸肌收縮時(shí)在乳房下象限出現(xiàn)明顯的圈合現(xiàn)象，用75 U的A型肉毒毒素注射入胸肌后4周，圈合現(xiàn)象明顯改善，同樣，Cattin等[23]關(guān)于這種現(xiàn)象也有類似病例報(bào)道。

3 禁忌證與并發(fā)癥

3.1 禁忌證 禁忌證又分為絕對禁忌證和相對禁忌證。絕對禁忌證：A型肉毒毒素過敏的患者為絕對禁忌證，注射部位有感染灶，懷孕，哺乳，對預(yù)后效果有不切實(shí)際幻想的患者，及精神疾病患者，都不能使用該藥。相對禁忌證：患有神經(jīng)肌肉疾病、凝血疾病或面部表情肌活動(dòng)多的患者；在4周內(nèi)使用氨基糖甙類藥物、阿司匹林或非甾體類抗炎藥物者。

3.2 并發(fā)癥 常見并發(fā)癥為疼痛、腫脹、肌力喪失、散在水腫、局部腫脹和感染，這些并發(fā)癥是可以避免的，一旦出現(xiàn)，也易于處理。其它還有眼瞼下垂、表情僵化（面具臉）、面部不對稱及偶爾發(fā)生過敏、灶性肌肉萎縮、出汗異常、抗體形成、復(fù)視等。上述并發(fā)癥一般不會(huì)帶來嚴(yán)重后果，經(jīng)過對癥處理后，均可在短時(shí)間內(nèi)消失，最多不超過半年。

4 應(yīng)用前景

4.1 配合手術(shù) A型肉毒毒素注射治療不可能完全取代傳統(tǒng)手術(shù)，如皮膚激光換膚、軟組織填充等治療方法。但與它們結(jié)合應(yīng)用時(shí)，可產(chǎn)生1+1＞2的綜合效應(yīng)。

4.2 聯(lián)合非手術(shù) A型肉毒毒素由于它的協(xié)同作用，它作為一種輔助劑還可以廣泛地用于各種非手術(shù)治療過程。有報(bào)道，將A型肉毒毒素和美容用軟組織填充物透明質(zhì)酸聯(lián)合使用，可有效改善面部塑形，它們聯(lián)合注射會(huì)減少肌肉運(yùn)動(dòng)，肌肉運(yùn)動(dòng)減少可以降低對透明質(zhì)酸的吸收，從而使其維持作用更長久[24]。

筆者認(rèn)為，隨著藥理研究和臨床應(yīng)用的深入，A型肉毒毒素在整形美容外科領(lǐng)域?qū)?huì)得到更廣泛的應(yīng)用。

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