馬廣蕊，王玉東，張 戈，李君輝，姜鴻雁，馮麗慧

目前我國(guó)2型糖尿病 (T2DM)患病率由1980年的1%上升至2008年的9.7%，近30年上升了約9倍，已成為威脅人類(lèi)健康的第三大疾?。?］。T2DM患者糖皮質(zhì)激素及C反應(yīng)蛋白(CRP)水平的變化日益受到人們的關(guān)注［2］。有學(xué)者認(rèn)為糖皮質(zhì)激素水平的增高是T2DM發(fā)生、發(fā)展的原因之一［3－4］;亦有學(xué)者提出T2DM是一種慢性炎性疾?。?］，亞臨床慢性炎癥與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切?；诖?，本研究通過(guò)觀察T2DM患者糖皮質(zhì)激素 (主要為皮質(zhì)醇)及CRP水平，探討T2DM患者皮質(zhì)醇、CRP變化的臨床意義，為更好地診治T2DM及其并發(fā)癥提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 病例組:選擇2008年5月—2009年11月在我院內(nèi)分泌科住院的98例T2DM患者為T(mén)2DM組。所選患者無(wú)急性糖尿病并發(fā)癥，排除急、慢性感染性疾病，無(wú)嚴(yán)重肝、腎功能損害，無(wú)其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病及抑郁癥等精神性疾病。按病程分為3個(gè)亞組:A組＜5年，B組5～14年，C組≥15年。對(duì)照組:同期從在我院體檢的健康人群中，按空腹血糖＜5.5 mmol/L的標(biāo)準(zhǔn)，選出無(wú)糖代謝紊亂的98例志愿者作為對(duì)照組。記錄入選對(duì)象的性別、年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腰臀比 (WHR)、病程、慢性并發(fā)癥數(shù)目 (包括大血管并發(fā)癥:高血壓、腦梗死、冠心病、周?chē)懿∽?微血管并發(fā)癥:糖尿病腎病、周?chē)窠?jīng)病變、視網(wǎng)膜病變等)收縮壓 (SBP)及舒張壓 (DBP)等一般資料。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。

1.3 研究方法

1.3.1 標(biāo)本采集 受試者禁食10 h以上，于AM 8:00取肘靜脈血10 ml，將其中4 ml送檢生化全項(xiàng) (包括肝腎功能、血糖、血脂等指標(biāo))，2 ml送檢血促腎上腺皮質(zhì)激素 (ACTH)，2 ml送檢血皮質(zhì)醇，其余2 ml送檢糖化血紅蛋白 (HbA1c)。受試者采血當(dāng)日用容量瓶留24 h尿液，硼酸防腐，記錄尿量，將尿液混勻，取20 ml送檢尿游離皮質(zhì)醇濃度，計(jì)算24 h尿游離皮質(zhì)醇 (UFC)排量。

1.3.2 主要儀器與試劑 XL－600型全自動(dòng)生化分析儀購(gòu)自德國(guó)歐寶公司;高敏C反應(yīng)蛋白 (hs－CRP)試劑盒購(gòu)自日本關(guān)東化學(xué)株式會(huì)社;hs－CRP采用乳膠增強(qiáng)免疫速率散色比濁法測(cè)定 (參考范圍:0～8 mg/L)。IMMULITE 1000分析儀、ACTH、血漿皮質(zhì)醇、皮質(zhì)醇類(lèi)固醇結(jié)合球蛋白試劑盒均購(gòu)自西門(mén)子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品 (美國(guó))有限公司;γ2放免計(jì)數(shù)儀購(gòu)自西門(mén)子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品 (上海)有限公司。ACTH采用Coolens公式計(jì)算 (f2CORT)(參考范圍:0～46 pg/ml)，血漿總皮質(zhì)醇采用放射免疫法，血皮質(zhì)醇類(lèi)固醇結(jié)合球蛋白采用酶放大化學(xué)發(fā)光法，血皮質(zhì)醇采用酶放大化學(xué)發(fā)光法 (參考范圍:5～25μg/dl)，尿游離皮質(zhì)醇采用酶放大化學(xué)發(fā)光法 (參考范圍:30～110μg/24 h)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料采用(±s)表示，采用t檢驗(yàn)、方差分析及偏相關(guān)分析等。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間臨床特征比較 兩組對(duì)象的性別和年齡間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);T2DM組BMI、WHR、SBP水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01)，T2DM組DBP水平略高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 兩組對(duì)象血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC、hs－CRP水平比較T2DM組血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC、hs－CRP水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01，見(jiàn)表2)。

2.3 不同病程T2DM患者血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC及hs－CRP水平比較 將T2DM患者按病程分為3組，其中A、B兩組各33例，C組32例。3組間血ACTH、皮質(zhì)醇水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，UFC、hs－CRP水平間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);之后的Scheffe檢驗(yàn)顯示C組UFC水平明顯高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01);C組hs－CRP水平明顯高于A、B兩組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見(jiàn)表3)。

2.4 T2DM患者血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC與hs－CRP水平的相關(guān)性分析 以血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC為因變量，年齡、BMI、WHR為協(xié)變量，hs－CRP為自變量進(jìn)行偏相關(guān)分析，結(jié)果顯示血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC與hs－CRP無(wú)明顯相關(guān)關(guān)系(P＞0.05，見(jiàn)表4)。

表1 兩組間臨床特征比較(±s)Table 1 Comparison of clinical characteristics between two groups

表1 兩組間臨床特征比較(±s)Table 1 Comparison of clinical characteristics between two groups

注:△為χ2值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為t值;BMI=體質(zhì)指數(shù)，WHR=腰臀比，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓

組別 例數(shù) 男/女 年齡(歲)BMI(kg/m2) WHR SBP(mm Hg)DBP(mm Hg)1 76.6±7.9 T2DM組 98 47/51 62.1±13.8 26.2±3.7 1.0±0.2 137.6±3.2 79.0±11.8檢驗(yàn)統(tǒng)對(duì)照組 98 52/46 62.8±13.4 23.5±1.6 0.8±0.7 127.3±9.計(jì)量值 0.510△0.378 －6.736 －11.777 －4.648 －1.681＞0.05 0.706 0.000 0.000 0.000 0.094 P值

表2 兩組血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC和hs－CRP水平比較(±s)Table 2 Comparison of serum ACTH，Cor，UFC and hs－CRP between two groups

表2 兩組血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC和hs－CRP水平比較(±s)Table 2 Comparison of serum ACTH，Cor，UFC and hs－CRP between two groups

注:ACTH=促腎上腺皮質(zhì)激素，UFC=24 h尿游離皮質(zhì)醇排量，hs－CRP=高敏C反應(yīng)蛋白

組別 例數(shù) ACTH(pg/dl)皮質(zhì)醇(μg/dl)UFC(μg/24 h)hs－CRP(mg/L)98 16.4±3.5 13.1±3.0 40.3± 7.4 1.0±0.2 T2DM組 98 38.4±9.3 29.4±8.7 79.7±24.5 3.1±0.9 t對(duì)照組值0.00 0.00 0.00 0.00－22.042 －17.578 －15.26 －23.19 P值

表3 糖尿病不同病程組間血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC及hs－CRP水平比較(±s)Table 3 Comparison of serum ACTH，Cor，UFC and hs－CRP among three subgroups

表3 糖尿病不同病程組間血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC及hs－CRP水平比較(±s)Table 3 Comparison of serum ACTH，Cor，UFC and hs－CRP among three subgroups

注:與A組比較，*P＜0.01，▲P＜0.05;與B組比較，△P＜0.05

組別 例數(shù) ACTH(pg/mL)皮質(zhì)醇(μg/dl)UFC(μg/24h)hs－CRP(mg/L)A組 33 37.1± 9.5 27.8±6.2 71.5±20.2 2.6±1.0 B組 33 37.8±10.9 28.3±8.7 79.5±27.8 3.1±0.6 C組 32 40.4±0.8 32.3±10.2 88.4±22.4*3.6±0.8▲△F 1.174 2.734 4.146 12.360 P值值0.313 0.070 0.019 0.000

表4 T2DM患者血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC與hs－CRP的偏相關(guān)分析(n=98)Table 4 Partial correlation analysis of serum ACTH，Cor，UFC and hs－CRP in T2DM patients

3 討論

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)許多炎性因子與胰島素抵抗、T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。內(nèi)源性的糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗免疫作用，從多方面影響機(jī)體的免疫和炎癥反應(yīng)。皮質(zhì)醇是人體內(nèi)分泌中主要的糖皮質(zhì)激素，CRP是體內(nèi)主要的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白之一，是炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物，其生物學(xué)特性為具有免疫識(shí)別特性及免疫調(diào)節(jié)功能，能增強(qiáng)白細(xì)胞反應(yīng)性補(bǔ)體固定、炎癥部位細(xì)胞碎片的清除，是亞臨床感染的一個(gè)敏感指標(biāo)［6］。糖皮質(zhì)激素及hs－CRP在糖尿病患者機(jī)體內(nèi)的變化引起了醫(yī)學(xué)研究者的廣泛關(guān)注，但對(duì)兩者之間關(guān)系的研究少見(jiàn)報(bào)道。觀察兩者在糖尿病患者中的具體變化情況及其之間的內(nèi)在聯(lián)系，對(duì)糖尿病患者體內(nèi)炎性成分的估計(jì)、預(yù)測(cè)及對(duì)糖尿病各種急慢性并發(fā)癥的防治均有重要的臨床意義。如果兩者反應(yīng)程度不一，必定使機(jī)體對(duì)防御各種外來(lái)侵害的潛能降低，進(jìn)而使機(jī)體容易受到損傷，加重病情。

國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道T2DM患者下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸功能加強(qiáng)，皮質(zhì)醇分泌水平與糖尿病患者有無(wú)并發(fā)癥及并發(fā)癥的數(shù)目有關(guān)［7－8］。崔俊芳等［9］的研究結(jié)果也顯示T2DM患者體內(nèi)存在以血漿皮質(zhì)醇 (AM 8:00及PM 4:00)增高及其晝夜節(jié)律紊亂為主的HPA軸功能紊亂。T2DM患者存在皮質(zhì)醇分泌的紊亂并導(dǎo)致空腹血糖升高［10］。本研究通過(guò)對(duì)98例T2DM患者及98例對(duì)照者的觀察發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC水平明顯高于對(duì)照組。但血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC水平均未超出參考范圍，處于亞臨床皮質(zhì)醇增多癥水平［11］，表明T2DM患者處于持續(xù)的低水平應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)。本研究還顯示T2DM組hs－CRP水平明顯高于正常對(duì)照組，與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道一致［12－13］，進(jìn)一步證實(shí)T2DM的炎性假說(shuō)，即T2DM可能是細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，是一種免疫性疾病，炎癥在糖尿病發(fā)病機(jī)制中起媒介作用［5］。同樣hs－CRP也在參考范圍內(nèi)，并沒(méi)有超出急性炎癥反應(yīng)的切點(diǎn)8 mg/L，這與魯瑾等［14］的研究結(jié)果一致，表明糖尿病患者處于亞臨床炎癥狀態(tài)，這與糖皮質(zhì)激素的變化總體上是一致的。

為更詳細(xì)了解T2DM患者血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC、Hs－CRP隨病程的變化情況，本研究將T2DM患者按病程為3組(分別為A組＜5年，B組5～14年，C組≥15年)，經(jīng)單因素方差分析，結(jié)果顯示各組間血ACTH和皮質(zhì)醇水平無(wú)明顯差異，UFC水平僅在≥15年組和＜5年組間有明顯差異，而≥15年組hs－CRP明顯高于其他兩組。本研究提示血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC、hs－CRP的水平隨病程的延長(zhǎng)而逐步增高，但皮質(zhì)醇的變化不及hs－CRP明顯。對(duì)受試對(duì)象的一般資料分析顯示，T2DM患者BMI、WHR、SBP均明顯高于正常對(duì)照組，有研究表明人類(lèi)腎上腺皮質(zhì)激素隨增齡而下降，故在相關(guān)分析時(shí)本研究控制了年齡、BMI、WHR等影響因素，進(jìn)行偏相關(guān)分析，結(jié)果亦顯示血ACTH、皮質(zhì)醇、UFC與hs－CRP無(wú)相關(guān)關(guān)系。進(jìn)一步證明T2DM患者糖皮質(zhì)激素水平與炎癥反應(yīng)關(guān)系不十分密切。這也許能部分地解釋為什么T2DM患者容易發(fā)生各種急、慢性感染性疾病，且遇急性應(yīng)激時(shí)如急性感染、創(chuàng)傷等，用與原來(lái)健康的患者同樣的處理方案而療效不滿(mǎn)意。糖皮質(zhì)激素異常導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境、各種代謝、內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)等各方面異常，對(duì)機(jī)體的保護(hù)能力降低，使機(jī)體更容易受到各種各樣的侵害，進(jìn)一步損傷機(jī)體，甚至致命。有報(bào)道表明，HPA軸功能失調(diào)可能是冠心病患者易于出現(xiàn)糖代謝異常的重要參與因素，冠心病患者皮質(zhì)醇節(jié)律異常，可能與炎癥、免疫有關(guān)，亦可能為本病進(jìn)展的標(biāo)志之一［15］。由此推斷切斷炎癥反應(yīng)這一環(huán)節(jié)、調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素水平可能是防止糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展和增強(qiáng)T2DM患者急性應(yīng)激反應(yīng)能力的有效途徑。

1 李建英，盧連君，劉連房，等.2型糖尿病治療的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)考察［J］.河北醫(yī)藥，2008，30(2):241．

2 李衛(wèi)平.2型糖尿病及糖尿病腎病患者C反應(yīng)蛋白水平觀察［J］.中國(guó)基層醫(yī)藥，2005，12(6):649．

3 Zoe SK．Plasma insulin，gorwth hormone and central obesity among young chinese type 2 diabetic patients［J］．Diabetes Care，1999，22(9):1450．

4 邱巖寧，李殿富，張靜馨，等.2型糖尿病患者垂體－腎上腺軸的變化與胰島素抵抗［J］.放射免疫學(xué)雜志，2006，19(6):517－519．

5 Brazilay JI，Abraham L，Heckbert SR，et al．The relation ofmarkers of inflammation to the development of glucose disorders in the elderly:the cardiovascular health study ［J］．Diabetes，2001，50:2384．

6 Du Clos TW．Function of C －reactive protein［J］．Ann Med，2000，32:274－278．

7 Chiodini L，Adda G，Scillitani A，et al．Cortisol secretion in patients with type 2 diabetes:relationship with chonic complications［J］．Diabetes Care，2007，30:83－88．

8 Hannah B，Melanie R，Isabel V，et al．Hypothalamic－Pituitary－Adrena－l Axis Dysregulation and Memory Impatients in Type2 Diabetes［J］．JClin Endocrinol Metab，2007，92(7):2439－2445．

9 崔俊芳，張如意.2型糖尿病患者的血漿皮質(zhì)醇水平的變化及與代謝指標(biāo)的相關(guān)分析 ［J］.寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2010，32(6):535－537．

10 楊菁，俞莉，方少均.2型糖尿病患者血皮質(zhì)醇水平的變化及其意義［J］.實(shí)用糖尿病雜志，2008，4(3):20－21．

11 Chiodini L，Torlontano M，Scillitani A，etal．Association of subclinical hypercortisolism with type 2 diabetes mellitus:a case－control study in hospitalized patients ［J］．Eur J Endocrinol，2005，153:837－844．

12 Pickup JC，Mattock MB，Chusney GD，etal．NIDDM asa disease of the innate immune system:association of acute reactants and interleukin－ 6 with metabolic syndrome X ［J］．Diabetologia，1997，40(11):1286－1292．

13 高從容，鄒大進(jìn)，梅小斌，等.2型糖尿病患者血清高敏感C反應(yīng)蛋白水平與大血管病變的關(guān)系及辛伐他汀的干預(yù)作用［J］.上海醫(yī)學(xué)，2004，27(1):60－61．

14 魯瑾，鄒大進(jìn)，郭品娥.2型糖尿病患者血清C反應(yīng)蛋白水平的研究［J］.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，25(11):1268－1270．

15 葉林秀，劉興暉，郭昆全，等.冠心病患者唾液皮質(zhì)醇水平與糖代謝狀況的研究［J］.臨床心血管病雜志，2011，27(1):13－15．