齊青萍，羅小婉，甘玉杰，熊小英

宮頸癌 (cervical cancer)是全球僅次于乳腺癌發(fā)生率的婦女惡性腫瘤，全球每年有數(shù)十萬人死于宮頸癌［1］。人乳頭瘤病毒的感染與宮頸癌的發(fā)生直接相關(guān)，70%的宮頸癌由高危型人乳頭瘤病毒16，18導致［2］。本研究采用循證醫(yī)學的方法對預防性接種人乳頭瘤病毒疫苗與降低女性宮頸癌發(fā)生危險的關(guān)系進行了定量評價，以期為臨床工作提供參考價值。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 通過計算機檢索Medline、EMBASE、CENTRAL(the Cochrane Central Register of Controlledtrials)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫系統(tǒng) (CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)及萬方數(shù)據(jù)庫等，收集國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于人乳頭瘤病毒疫苗對宮頸癌預防作用的隨機對照研究 (RCT)，檢索語種為英語和漢語。以“cancer of the cervix/uterine cervix cancer/cervical Intraepithelial Neoplasia［MeSH］ /cancer of the cervix/uterine cervix cancer/cervical Intraepithelial Neoplasia［text］ AND Papillomavirus［MeSH］ /Papillomavirus［text］AND RCT/Randomized controled trials” 檢 索 Medline、EMBASE、CENTRAL等英文數(shù)據(jù)庫;以“宮頸癌/宮頸上皮內(nèi)瘤變AND人乳頭瘤病毒樣AND疫苗”檢索CBM、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫。為盡量避免漏查文獻，對入選文獻的參考文獻進行二次檢索，相關(guān)綜述、會議、摘要文章均被檢索以發(fā)現(xiàn)可能合格的文獻。

1.2 納入文獻的篩選標準

1.2.1 納入標準 (1)研究設計:隨機對照試驗，無論是否采用盲法;(2)研究對象:成年女性;(3)干預措施:預防接種人乳頭瘤病毒疫苗;(4)結(jié)局指標:宮頸上皮內(nèi)瘤樣變和宮頸癌的相對危險度 (RR)。

1.2.2 排除標準 (1)根據(jù)Cochrane手冊提供的臨床隨機對照試驗質(zhì)量評價標準去除質(zhì)量較差的文獻。(2)回顧性研究等非隨機對照研究。(3)研究對象及干預措施不符合入選標準。(4)未提供足夠的資料用以計算RR。符合以上任意一條者均予以排除。

1.3 納入研究質(zhì)量評價 按照“Cochrane手冊提供的臨床隨機對照試驗質(zhì)量評價標準” “(http://www.cochrane.org/search/site/handbook)”對每一篇入選文獻的質(zhì)量進行量化評價。對于Cochrane手冊中的隨機化、隱蔽分組、盲法、意向性分析、干預措施的標準、結(jié)果的描述進行了評價。對于每一條標準，如果入選文獻中明確滿足則為“Yes”;含糊不清則為“Unclear”;如果某條標準未提及則為“No”。對每一篇文獻的質(zhì)量評價采取雙人平行評價的方法，如果入選文獻中明確滿足 (Yes)為2分，含糊不清或部分滿足 (Unclear)為1分，未提及者 (No)為0分，并以百分數(shù)計算 (0～100%)。

1.4 資料提取 采用雙人平行摘錄方法，由兩位研究者獨立閱讀所獲文獻的題目和摘要，在排除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的文獻閱讀全文以最終確定是否符合納入標準。兩位評價者交叉核對納入文獻的結(jié)果，對有分歧而難以確定是否納入的試驗通過討論或由第三位評價者決定其是否納入。提取內(nèi)容包括:(1)一般資料:題目、作者姓名、發(fā)表日期、文獻來源;(2)研究特征:研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性、干預措施;(3)結(jié)局指標:宮頸上皮內(nèi)瘤樣變和宮頸癌發(fā)生的相對危險度。

1.5 統(tǒng)計學方法 閱讀文獻、整理數(shù)據(jù)、建立數(shù)據(jù)庫并核校數(shù)據(jù)，對數(shù)據(jù)進行定量合成。該系統(tǒng)評價采用宮頸上皮內(nèi)瘤樣變和宮頸癌發(fā)生率的RR為效應指標，并以95%可信區(qū)間(95%CI)表示，雙側(cè)P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。統(tǒng)計學異質(zhì)性采用Q統(tǒng)計量的I2檢驗來分析，雙側(cè)P＞0.05為各研究間不存在明顯的異質(zhì)性，采用固定效應模型 (fixed effectmodel)合并數(shù)據(jù);如果各研究間存在明顯的異質(zhì)性 (P＜0.05)，分析其異質(zhì)性的來源，對可能導致異質(zhì)性的因素進行亞組分析。若兩個研究組之間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性而無臨床或方法學異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計學意義時，采用隨機效應模型 (random effect model)合并數(shù)據(jù)。如果各研究間異質(zhì)性過大則不適合定量合成數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)而采用描述性分析。采用漏斗圖對發(fā)表偏倚進行直觀檢測。應用Stata 11.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢文獻527篇，閱讀標題、摘要，排除不符合要求文獻491篇，后閱讀全文排除文獻29篇，最終納入分析文獻7篇［2－8］，共41 572例受試者，其中接種疫苗組20 769例，對照組20 803例。Cochrane手冊中的6條標準，7篇文獻的平均得分為68.7%。對每篇文獻的質(zhì)量評價采取雙人平行評價的方法。

2.2 各獨立研究結(jié)果的異質(zhì)性檢驗 納入研究的7篇文獻以預防性接種疫苗組受試者宮頸上皮內(nèi)瘤樣變或?qū)m頸癌發(fā)生的RR為效應指標，采用Q統(tǒng)計量的I2檢驗進行異質(zhì)性檢驗 (I2=72.1%，P=0.003;I2=73.8%，P=0.002;見圖1)，認為各獨立研究結(jié)果之間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，合并分析均采用隨機效應模型。

2.3 數(shù)據(jù)定量合成 納入研究的7篇文獻均提供了較為完整的資料 (見表1)，共41 572例受試者，接種疫苗組20 769例，對照組20 803例，隨訪期間共410例發(fā)生宮頸癌。預防性接種人乳頭瘤病毒疫苗可以使宮頸上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生率降低95% 〔RR=0.15，95%CI(0.06，0.38)，Z=4.00，P=0.000〕;使Ⅱ/Ⅲ級宮頸上皮內(nèi)瘤變、原位癌的發(fā)生率降低67% 〔RR=0.33，95%CI(0.19，0.59)，Z=3.76，P=0.000，見圖1〕。

2.4 發(fā)表性偏倚的識別及敏感性分析 應用統(tǒng)計軟件Stata 11.0繪制倒漏斗圖用以檢測發(fā)表偏倚，圖中各點沿中間垂直線分布，均位于預計95%CI內(nèi)，說明不存在明顯的發(fā)表偏倚;對納入研究的7篇文獻進行敏感性分析，剔除任意一篇文獻后RR均位于0.06～0.70和0.03～0.46，均不包括1在內(nèi)，剔除前后未發(fā)生明顯變化，結(jié)論的性質(zhì)沒有發(fā)生改變。

圖1 人乳頭瘤病毒疫苗預防宮頸癌的森林圖Figure 1 Forest plot of prophylactic vaccination on the prevention of cervical cancer

表1 納入研究的基本特征Table 1 The characteristics of included studies

3 討論

宮頸癌居女性惡性腫瘤發(fā)病率和病死率的第2位，每年有數(shù)十萬的新發(fā)患者［1］。研究發(fā)現(xiàn)約90%的宮頸癌患者中可檢測到人乳頭瘤病毒［9－10］，因此人乳頭瘤病毒感染與宮頸癌密切相關(guān)。在過去50年內(nèi)，利用巴氏涂片行宮頸癌普查，降低了發(fā)達國家宮頸癌的發(fā)病率和病死率，但尚不能從根本上阻止人乳頭瘤病毒感染［11］。在許多發(fā)展中國家和地區(qū)，由于經(jīng)濟和衛(wèi)生資源的制約，很難開展有組織的篩查活動。因此預防性接種人乳頭瘤病毒疫苗為控制人類人乳頭瘤病毒感染提供了重要的手段。

本研究結(jié)果顯示，預防性接種人乳頭瘤病毒疫苗可以使宮頸上皮內(nèi)瘤樣變的發(fā)生率降低95% 〔RR=0.15，95%CI(0.06，0.38)，Z=4.00，P=0.000〕;使Ⅱ/Ⅲ級宮頸上皮內(nèi)瘤樣變、原位癌的發(fā)生率降低67% 〔RR=0.33，95%CI(0.19，0.59)，Z=3.76，P=0.000〕。本研究共納入7篇英文文獻，質(zhì)量相對較高，根據(jù)Cochrane手冊中的6條標準，7篇文獻的平均得分為68.7%，且均為臨床隨機對照試驗，從而避免了各種偏倚的發(fā)生。對納入研究的7篇文獻進行敏感性分析，剔除任意一篇文獻后RR均位于0.06～0.70和0.03～0.46，均不包括1在內(nèi)，剔除前后未發(fā)生明顯變化，結(jié)論的性質(zhì)沒有發(fā)生改變。對于發(fā)表偏倚的評估應用統(tǒng)計軟件Stata 11.0繪制倒漏斗圖用以檢測發(fā)表偏倚，圖中各點沿中間垂直線分布，均位于預計95%CI內(nèi)，認為該項Meta分析不存在明顯的發(fā)表偏倚。以此，該Meta分析的原始數(shù)據(jù)較為真實可靠;各研究人群的基線可比性好，無明顯的臨床異質(zhì)性;7項試驗均為隨機對照試驗，避免了選擇性偏倚;因此，該研究的結(jié)論應較為穩(wěn)定可靠。但由于各研究在疫苗劑型、接種方式、接種劑量、生產(chǎn)廠家等方面存在一定的差異，這種差異可能是臨床異質(zhì)性的一個重要來源，它對于結(jié)論的穩(wěn)定性會產(chǎn)生一定的影響。

1 Jemal A，Siegel R，Ward E，etal．Cancer statistics，2009 ［J］．CA Cancer JClin，2009，59(4):225 －249．

2 Garland SM，Hernandez AM，Wheeler CM，et al．Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases［J］．N Engl JMed，2007，356(19):1928－1943．

3 Mao C，Koutsky LA，Ault KA，et al．Efficacy of human papillomavirus－16 vaccine to prevent cervical intraepithelial neoplasia:a randomized controlled trial［J］．Obstet Gynecol，2006，107(1):18 －27．

4 Harper DM，F(xiàn)ranco EL，Wheeler CM，et al．Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus－like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18:follow－up from a randomised control trial［J］．Lancet，2006，367(9518):1247 －1255．

5 FUTUREⅡ Study Group．Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high－grade cervical lesions［J］．N Engl JMed，2007，356(19):1915－1927．

6 Paavonen J，Jenkins D，Bosch FX，et al．Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus－like－particle vaccine against infection with human papillomavirus types16 and 18 in young women:an interim analysis of a phaseⅢ double－blind，randomised controlled trial［J］．Lancet，2007，369(9580):2161 －2170．

7 Villa LL，Costa RL，Petta CA，et al．High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus－like particle vaccine through 5 years of follow－up［J］．Br J Cancer，2006，95(11):1459 －1466．

8 Perez G，Lazcano Ponce E，Hernandez Avila M，etal．Safety，immunogenicity，and efficacy of quadrivalenthuman papillomavirus(types6，11，16，18)L1 virus－like－particle vaccine in Latin American women ［J］．Int JCancer，2008，122(6):1311－1318．

9 Stanley M．Papillomavirus:biology and clinical implications for immunotherapy［J］．Mol Med Today，1997，3(6):239 －240．

10 涂全梅，邱海凡，劉奕，等.人乳頭瘤病毒檢測篩查早期宮頸癌的意義——婦科門診3 700例人乳頭瘤病毒篩查分析 ［J］.中國全科醫(yī)學，2010，13(15):1611－1612．

11 Nanda K，Crory DC，Myers ER，etal．Accuracy of the Papanicolaou test in screening for and follow－up of cervical cytologic abnormalities:a systematic review ［J］．Ann Intern Med，2000，132(10):810－819．