虞義建 楊文濤 沈旭霞 李大力 劉娟

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2.浙江省臺(tái)州醫(yī)院病理科，浙江 臺(tái)州 317000；

3.浙江省杭州市二醫(yī)院病理科，浙江 杭州 310016

妊娠黃體瘤(pregnancy luteoma，PL)是少見的一種卵巢瘤樣病變，1963年由Sternberg首次描述［1］，1965年Sternberg等［2］正式命名其為PL。由于該病變發(fā)病率低，國(guó)內(nèi)多為個(gè)例報(bào)道，長(zhǎng)期以來(lái)未被重視，日常工作中的誤診并不少見，致使醫(yī)生采取不恰當(dāng)?shù)闹委?。筆者收集5例PL，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)對(duì)其病理學(xué)及臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析，以提高病理和臨床醫(yī)生對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

5例PL為復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科2006年1月—2009年11月的會(huì)診病例。所有病例均由2位有經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)生復(fù)片，診斷明確。5例患者年齡23～32歲，平均26歲，均為初產(chǎn)婦，既往無(wú)妊娠史。2例患者在妊娠期有聲音低沉表現(xiàn)，無(wú)其他男性化體征。5例均于行剖腹產(chǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)單側(cè)卵巢腫塊，分娩的新生兒Apgar評(píng)分均為10分，胎兒性別：4例為女嬰(其中1例為雙胎妊娠)，2例為男嬰。4例女嬰均無(wú)假兩性畸形等男性化表現(xiàn)，其中雙胞胎女嬰中一個(gè)發(fā)生先天性食道閉鎖，男嬰均無(wú)異常。

筆者于2010年2月4日對(duì)5例患者行電話回訪，隨訪時(shí)間為3～49個(gè)月，平均隨訪時(shí)間為21個(gè)月，目前母嬰均無(wú)異常。2例有聲音低沉的產(chǎn)婦約于產(chǎn)后2個(gè)月癥狀消失。

1.2 主要試劑

第一抗體為Vimentin、calretinin、WT-1、α-inhibin、CD99、EMA、AE1/AE3和Ki67，均購(gòu)自丹麥Dako公司。

1.3 方法

外院會(huì)診病例除原單位HE切片外，并帶蠟塊做免疫組織化學(xué)染色或特殊染色檢查。采用免疫組織化學(xué)EnVision二步法，DAB顯色， 1例采用Gomori’s法行網(wǎng)狀纖維染色。

2 結(jié) 果

2.1 大體檢查結(jié)果

腫瘤直徑平均6 cm(2～13 cm)，均為邊界清楚的結(jié)節(jié)，其中1例呈多結(jié)節(jié)狀，表面光滑，部分似有包膜，切面灰黃、灰紅色，質(zhì)中。5例均行腫塊切除術(shù)，未做術(shù)中冰凍切片。

2.2 組織學(xué)檢查結(jié)果

腫瘤細(xì)胞均呈彌漫片狀(圖1A)，瘤細(xì)胞呈多邊形、卵圓形，中等大小，富含伊紅色細(xì)胞質(zhì)，顆粒狀，部分細(xì)胞質(zhì)呈空泡狀。核呈圓形，居中，核仁明顯，2例核有輕度的多形性，輕度扭曲，成角，偏位，呈“印戒樣”，核分裂象可見，約2～4個(gè)/10 PHF，未見病理性核分裂(圖1B)。所有病例均可見含伊紅色膠質(zhì)樣物的濾泡樣結(jié)構(gòu)散在分布整個(gè)病變區(qū)域，周邊見吸收空泡(圖1C)。

2.3 網(wǎng)狀纖維染色檢測(cè)結(jié)果

1例行網(wǎng)狀纖維染色，嗜銀網(wǎng)狀纖維呈黑色包繞瘤細(xì)胞巢周圍，形成巢狀結(jié)構(gòu)，而單個(gè)瘤細(xì)胞周圍未見網(wǎng)狀纖維包繞。

2.4 免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果

5例患者均表達(dá)Vimentin(++～+++)，且定位于細(xì)胞質(zhì)(圖1D)；4例表達(dá)α-inhibin(+～++)，定位于細(xì)胞質(zhì)(圖1E)；3例表達(dá)calretinin(+)，定位于細(xì)胞核，部分伴有細(xì)胞質(zhì)表達(dá)(圖1G)；2例表達(dá)WT-1(+～++)，定位于細(xì)胞核，同時(shí)伴有CD99(+++)表達(dá)，定位于細(xì)胞膜(圖1H)；1例表達(dá)AE1/AE3(++)，定位于細(xì)胞質(zhì)，Ki67陽(yáng)性，定位于細(xì)胞核，增殖指數(shù)約為5%。

3 討 論

PL是一種少見的卵巢瘤樣病變，1963年由Sternberg［1］首次描述，1965年Sternberg等［2］正式命名為PL。1967年Norris等［3］曾命名為妊娠期結(jié)節(jié)性卵泡膜黃素化細(xì)胞增殖，目前文獻(xiàn)及論著仍多采用PL的名稱，世界衛(wèi)生組織將該瘤歸類為瘤樣病變［4］。PL是一種妊娠中晚期發(fā)生的激素依賴性的瘤樣病變，為非真性腫瘤，病因尚不明確，以往認(rèn)為人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)是引起PL的主要因素［5］。但是PL在HCG水平的顯著升高時(shí)卻時(shí)常不發(fā)生，比如滋養(yǎng)細(xì)胞疾病、高反應(yīng)黃體、妊娠早期，由此可見可能有其他未知的因素促使該病變的發(fā)生、發(fā)展［6-7］。

PL的組織起源尚有爭(zhēng)議，目前主要觀點(diǎn)有2種。⑴起源于閉鎖卵泡的黃素化卵泡膜細(xì)胞：Sternberg等［1］認(rèn)為該瘤與促卵泡膜細(xì)胞黃素化的激素有關(guān)，Sternberg等［2］對(duì)1組多灶性微小PL的觀察發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)瘤體與閉鎖卵泡的黃素化卵泡膜細(xì)胞在形態(tài)上有過渡，支持黃素化卵泡膜細(xì)胞起源的觀點(diǎn)。⑵卵巢間質(zhì)起源：Rice等［5］采用色層分析及反轉(zhuǎn)同位素稀釋法測(cè)定本瘤薄片組織，證實(shí)瘤內(nèi)主要含有游離△4-3-酮類固醇，以雄烯二酮最多，未發(fā)現(xiàn)孕酮，而正常人卵巢間質(zhì)組織中主要的類固醇激素也為△4-3-酮類固醇，支持本瘤來(lái)自卵巢間質(zhì)，并排除來(lái)自妊娠黃體的可能性。

PL的臨床表現(xiàn)一般多在妊娠末3、4個(gè)月發(fā)生，多產(chǎn)次的黑人女性多見，文獻(xiàn)報(bào)道占80%，初產(chǎn)婦少見，而本組5例患者均為年輕初產(chǎn)婦，既往無(wú)妊娠史。大部分病例臨床上無(wú)癥狀，多是行剖腹產(chǎn)術(shù)或輸卵管結(jié)扎術(shù)時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)［8］。PL會(huì)導(dǎo)致孕婦血清雄激素和睪酮水平顯著升高，最高可達(dá)正常人的70倍，其中約10%～50%會(huì)發(fā)生男性化表現(xiàn)(多毛、聲音低沉、喉結(jié)增大、痤瘡及陰蒂肥大等)，伴有男性化體征孕婦娩出的女嬰有50%～70%發(fā)生假兩性畸形［7，9-10］。本報(bào)道中2例孕婦有聲音低沉表現(xiàn)，為剖腹產(chǎn)時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，符合這一特點(diǎn)。該病變通常在產(chǎn)后2～3周自行消褪，血清雄激素及睪酮水平也在產(chǎn)后數(shù)周內(nèi)降至正常水平，男性化癥狀消失［6，11］。

本報(bào)道中，5例產(chǎn)婦于產(chǎn)后6～8周產(chǎn)科門診隨訪，B超檢查雙側(cè)卵巢未見異常，產(chǎn)后約2個(gè)月聲音低沉癥狀消失。PL有1/3的病例是雙側(cè)卵巢發(fā)生，50%是多結(jié)節(jié)性的［8］。腫瘤大小差異顯著，最大20 cm，平均6.6 cm［3］，切面呈實(shí)性、質(zhì)嫩、色黃褐、灰黃，常伴暗紅色出血充血區(qū)，邊界清楚，周圍間質(zhì)可似包繞不完整的包膜。光鏡下腫瘤細(xì)胞直徑40～50 μm，呈多角、卵圓形或梭形，呈實(shí)性片狀，少數(shù)可呈條索狀或小梁狀排列，間質(zhì)由薄壁血管和疏松、纖細(xì)的纖維構(gòu)成，散在分布“濾泡”樣結(jié)構(gòu)，有時(shí)纖維組織增生，分隔成多結(jié)節(jié)狀。細(xì)胞質(zhì)豐富，嗜酸，內(nèi)含淡染或空染的脂質(zhì)，少數(shù)瘤細(xì)胞呈氣球樣變性而胞界不清。核呈圓形、卵圓形或輕度多形性，中等大小，位于中心或偏位，核仁可見并居中。核分裂象可見，多時(shí)可達(dá)7個(gè)/10 HPF，平均2～3個(gè)/10 HPF，但病理性核分裂象罕見［2］。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，PL瘤細(xì)胞可以彌漫表達(dá)α-inhibin、Vimentin、CD99、CK，不表達(dá)AFP［10］，與肝樣癌可做鑒別。本組報(bào)道5例均強(qiáng)表達(dá)Vimentin，4例表達(dá)α-inhibin，1例表達(dá)AE1/AE3，3例表達(dá)calretinin，2例表達(dá)CD99，2例表達(dá)WT-1，EMA均不表達(dá)。根據(jù)以上結(jié)果，免疫組化鑒別PL與卵巢性索-間質(zhì)細(xì)胞腫瘤意義不大，二者的免疫表型有許多相似之處。但可以與上皮源性腫瘤相鑒別，如Krukenberg瘤中，Vimentin、α-inhibin及CD99等陽(yáng)性表達(dá)在卵巢間質(zhì)，而瘤細(xì)胞中CKpan、EMA等呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)。特殊染色：網(wǎng)狀纖維染色多包繞瘤細(xì)胞巢，形成巢狀結(jié)構(gòu)，而單個(gè)瘤細(xì)胞周圍未見陽(yáng)性著色，該特點(diǎn)具有診斷價(jià)值，尤其在與妊娠黃體、黃素化卵泡膜細(xì)胞瘤的鑒別中意義較大。PL瘤細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)與人類其他器官分泌類固醇的激素細(xì)胞非常相似，如腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞、睪丸間質(zhì)及黃體細(xì)胞，特別是粒層黃體細(xì)胞。這些細(xì)胞中含有豐富的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，分散的高爾基體和線粒體的管狀嵴［10，12］。

PL較罕見，需與下列腫瘤性病變鑒別。⑴黃素化粒層細(xì)胞瘤：臨床多數(shù)出現(xiàn)雌激素過高癥狀，如青春期性早熟，絕經(jīng)期子宮不規(guī)則出血等，95%為單側(cè)發(fā)生，分幼年型和成人型。幼年型粒層細(xì)胞瘤伴黃素化時(shí)，有時(shí)也可以見到零星分布的濾泡樣結(jié)構(gòu)，且內(nèi)襯有不同程度增厚的多角形粒層細(xì)胞層，而成人型的粒層細(xì)胞瘤半數(shù)以上是發(fā)生在絕經(jīng)期后，伴黃素化時(shí)，經(jīng)充分取材總能見到典型的粒層細(xì)胞瘤區(qū)域［10］。⑵黃素化卵泡膜細(xì)胞瘤：黃素化卵泡膜細(xì)胞瘤多見于中老年婦女，腫瘤幾乎總是單側(cè)發(fā)生，切面質(zhì)地較硬、韌，臨床上主要為雌激素水平升高表現(xiàn)的癥狀，鏡下可見黃素化細(xì)胞單個(gè)或巢狀分布在纖維瘤或卵泡膜細(xì)胞瘤的背景中，且很少出現(xiàn)濾泡樣結(jié)構(gòu)，網(wǎng)狀纖維染色顯色部位在單個(gè)腫瘤細(xì)胞周圍。⑶Leydig細(xì)胞瘤：為單側(cè)發(fā)生，多見于絕經(jīng)后婦女，往往會(huì)導(dǎo)致閉經(jīng)或停止排卵，所以很少在妊娠期發(fā)生，且具有特征的鏡下圖像：“富于細(xì)胞核”和“缺少細(xì)胞核”相間的區(qū)域。網(wǎng)狀纖維染色前者可以勾畫出明顯的血管結(jié)構(gòu)，在HE切片上常呈現(xiàn)“器官樣”結(jié)構(gòu)［4］。⑷妊娠期Krukenberg瘤：PL瘤細(xì)胞有時(shí)也可呈印戒樣，需與此病變鑒別。多能發(fā)現(xiàn)胃腸道原發(fā)病灶，伴腹水，產(chǎn)后不能自行消退，孕婦無(wú)男性化體征，鏡下通常無(wú)濾泡樣結(jié)構(gòu)，瘤細(xì)胞內(nèi)含黏液，做上皮標(biāo)記和黏液特殊染色可以明確［13］。⑸多發(fā)性卵泡膜黃素化囊腫(高反應(yīng)黃體)：多發(fā)生于高加索人種，常與HCG過高相關(guān)，如有HCG的使用史或者有妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病等病史，多為雙側(cè)發(fā)生，特征的表現(xiàn)為卵巢多囊性腫大，25%可發(fā)生母體男性化，但不導(dǎo)致胎兒男性化，切面多呈多發(fā)薄壁囊腫，鄰近可找到妊娠黃體，囊壁襯覆粒層細(xì)胞層和內(nèi)卵泡膜細(xì)胞層，內(nèi)容清亮液體［7］。⑹妊娠黃體：不會(huì)發(fā)生孕婦或女嬰的男性化，嗜伊紅色的細(xì)胞圍繞具有纖維軸心卷曲呈囊壁樣結(jié)構(gòu)，無(wú)核分裂，偶爾黃體細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含有嗜酸性的球形包涵體，這是妊娠黃體細(xì)胞的一個(gè)特征，且網(wǎng)狀纖維染色是圍繞單個(gè)黃體細(xì)胞的［2］。PL預(yù)后良好，一般可在產(chǎn)褥期自行消退。由于其報(bào)道較少，容易被忽視或采取不恰當(dāng)?shù)奶幚矸绞?，比如采取手術(shù)切除病變側(cè)附件，甚至過早終止妊娠等。通過本文的報(bào)道及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，在妊娠期發(fā)生的卵巢腫瘤，伴或不伴有男性化體征時(shí)需要考慮到本瘤的可能，因此在術(shù)中做楔形切除送快速冰凍切片檢查是非常有必要的。然而極罕見的情況下PL可能在下次妊娠時(shí)再次發(fā)生［14］。

總之，PL是一種少見的發(fā)生在孕婦卵巢的瘤樣病變，伴或不伴有孕婦和胎兒的男性化表現(xiàn)，在產(chǎn)褥期可自行消退，大多雙側(cè)發(fā)生，且呈多結(jié)節(jié)狀，在光鏡下主要表現(xiàn)為片狀分布的瘤細(xì)胞，散在分布濾泡樣結(jié)構(gòu)，可伴核的輕度多形性，可表達(dá)Vimentin、α-inhibin、calretinin、WT-1和CD99，網(wǎng)狀纖維染色呈瘤細(xì)胞巢周圍染色。治療上應(yīng)采取保守治療，預(yù)后良好。

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