譚婷姣 賀志遙

慢性乙型肝炎后肝硬化是由于乙肝病毒長(zhǎng)期破壞肝細(xì)胞，引起細(xì)胞炎癥壞死、纖維組織增生、假小葉形成等導(dǎo)致肝硬化發(fā)生，隨著肝功能破壞，出現(xiàn)失代償及各種并發(fā)癥[1]。隨著核苷(酸)類抗病毒藥物的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，乙型肝炎后肝硬化（liver cirrhosis，LC）生存率得到了顯著提高[2]。有關(guān)替比夫定（Telbivudine，LdT）是2007年新上市的核苷(酸)類抗病毒藥物，對(duì)乙型肝炎后肝硬化尤其是失代償期肝硬化患者的療效在肝功能改善、病毒抑制，疾病緩解等方面的相關(guān)資料并不多。本研究觀察了替比夫定治療乙型肝炎失代償期肝硬化患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2008年2月～2010年2月期間在我院住院的80例乙型肝炎后肝硬化失代償期患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2000年西安會(huì)議修訂的《病毒性肝炎防治方案》[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：1年內(nèi)均未用過(guò)抗病毒藥物，總膽紅素＞171umol/L，上消化道出血、原發(fā)性肝癌、Ⅱ度以上肝性腦病、肝腎綜合征、大量腹水、重疊感染等其他肝炎病毒者。80例患者中包括男性53例，女性27例，年齡跨度27～67歲，平均41.8歲，病程8～19年，平均11.3年。采用隨機(jī)分組的方法將80例患者隨機(jī)分為治療組（40例）和對(duì)照組（40例）。所有患者HBVDNA、HBsAg、HBeAg、抗-HBc均陽(yáng)性。兩組患者性別、年齡、病程、肝功能、HBVDNA水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 給藥方法

對(duì)照組給予復(fù)方甘草酸苷針、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、還原型谷胱甘肽等護(hù)肝治療，以及補(bǔ)充血漿、白蛋白等綜合性治療。治療組在保肝、護(hù)肝的基礎(chǔ)上加用替比夫定(北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070028)，600mg/d，口服，共治療48周。所有患者在24周時(shí)評(píng)價(jià)替比夫定有無(wú)產(chǎn)生耐藥性，若24周時(shí)HBV DNA＞1.0×103拷貝/mL者加用或換用另一種無(wú)交叉耐藥的核苷類似藥物。療程結(jié)束時(shí)，對(duì)HBVDNA陰性(≤1.0×103拷貝/mL)的患者繼續(xù)使用替比夫定治療。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

治療24周后檢查下列指標(biāo)：(1)肝功能：血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素(TBil)等。(2)HBeAg轉(zhuǎn)陰率，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。(3)HBV DNA載量。(4)Child-Turcotte-Pugh(CTP)評(píng)分。(5)藥物不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有統(tǒng)計(jì)分析均使用SPSS13.0軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，使用t檢驗(yàn)（正態(tài)分布資料）或秩和檢驗(yàn)（偏態(tài)分布資料），以P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肝功能變化情況對(duì)比（表1）

表1 兩組患者治療24周后肝功能變化情況對(duì)比(±s)

表1 兩組患者治療24周后肝功能變化情況對(duì)比(±s)

組別 例數(shù) ALT(U/L) AST(U/L) TBil(μmol/L)HBVDNA(Log10copies/m1)對(duì)照組 40 61.2±15.7 66.2±19.8 40.3±11.8 9.85±1.86治療組 40 31.5±13.1 35.9±15.8 22.3±13.8 4.25±0.79 P值 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

治療組24周時(shí)ALT、AST、Tbil以及HBV DNA數(shù)值較對(duì)照組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 不良反應(yīng)及YMDD變異情況

治療過(guò)程中，未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。替比夫定組在治療48周時(shí)，有2例出現(xiàn)YMDD變異，加用阿德福韋酯（10mg/d）治療。

3 討論

我國(guó)2005年《慢性乙型肝炎防治指南》提出，不論病毒指數(shù)是否大于104copies/ml，只要是HBV-DNA檢測(cè)陽(yáng)性，所有失代償期肝硬化均應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。乙肝肝硬化最終的治療目標(biāo)是減少肝癌發(fā)生，改善及穩(wěn)定失代償期肝硬化患者肝功能，減少并發(fā)癥的發(fā)生，從而改變患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存率[4]。

LdT是左旋類核苷類似物，其抗病毒活性強(qiáng)，且起效較快，服用1年，HBeAg的轉(zhuǎn)陰率達(dá)到60%左右，比恩替卡韋、拉米夫定和阿德福韋都要高[5]。本研究選擇了乙型肝炎后失代償期肝硬化患者，在應(yīng)用Ldt后的24周時(shí)間點(diǎn)觀察了LdT的療效反應(yīng)，結(jié)果表明LdT可以很好的降低HBV-DNA載量，與對(duì)照組比較差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。乙肝患者體內(nèi)的病毒復(fù)制一旦被有效抑制，減少因HBV產(chǎn)生的對(duì)肝細(xì)胞的免疫攻擊，則可以降低乙肝病毒所致肝臟炎癥活動(dòng)，從而很好的延長(zhǎng)患者的生存期，增加生存率。本研究表明應(yīng)用Ldt后治療組肝功能指標(biāo)較對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明長(zhǎng)期病毒抑制在低水平可以降低或延緩肝病進(jìn)展。

雖然LdT抑制乙肝病毒起效快，強(qiáng)度大，但其也有明顯缺點(diǎn)，即病毒耐藥變異發(fā)生率較高。有文獻(xiàn)提出[6]，用LdT治療HBVe抗原陽(yáng)性患者2年，病毒耐藥變異率為21.6%，治療HBVe抗原陰性者2年，變異率為8.6%。對(duì)于在治療和變異之間如何選擇藥物的問(wèn)題上，一般認(rèn)為應(yīng)用Ldt前3個(gè)月最重要，如果前3個(gè)月治療效果欠佳，病毒含量未明顯下降，則患者體內(nèi)的病毒經(jīng)過(guò)藥物的壓力選擇后出現(xiàn)變異的可能性大大增加，耐藥率就明顯提高，所以如果前3個(gè)月效果不佳，應(yīng)及時(shí)換藥。賈繼東等[7]通過(guò)LdT或拉米夫定治療24周時(shí)對(duì)HBV的抑制程度，與1年療效的相關(guān)性研究，提示LdT或拉米夫定治療24周時(shí)，PCR檢測(cè)不到HBV DNA，52周可達(dá)到較佳療效；24周病毒水平下降不理想提示發(fā)生耐藥的可能性增加。由于病例數(shù)少及時(shí)間短，本研究未監(jiān)測(cè)LdT耐藥位點(diǎn)，是本文的不足之處，有待進(jìn)一步擴(kuò)大病例研究。

[1]林萬(wàn)寶,陳海燕.阿德福韋酯治療失代償期慢性乙型肝炎后肝硬化的臨床觀察[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2009,15(24):147.

[2]賈繼東,侯金林,尹有寬,等.LdT或拉米夫定抗乙型肝炎病毒的療效預(yù)測(cè)探討[J].中華肝臟病雜志,2007,15（5）:342-345.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案[J].中華傳染病雜志,2000,19（1）:56-62.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南[J].中華肝臟病雜志,2005,13(12):881.

[5]梁月蘭,黃春新.治療慢性乙肝新藥一素比伏(LdT片)[J].中南藥學(xué),2007,3:285-287.

[6]耿楠,陳杰,陳新月.LdT抗乙型肝炎病毒治療的研究進(jìn)展[J].國(guó)際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志,2007,5（3）:189-190.

[7]賈繼東,韓濤,李瑩.LdT治療乙型肝炎肝硬化48周療效觀察[J].武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2008,17(4):307.