劉耀華

胰島素在糖尿病治療中不可缺少，胰島素制劑也在不斷改進和發(fā)展，從最初的動物胰島素到基因重組人胰島素，再到近年不斷用于臨床的胰島素類似物。胰島素類似物更接近和符合人生理胰島素的分泌特點，以下作詳細介紹。

1 胰島素及其類似物的發(fā)展

20世紀20年代，第一個動物胰島素制劑研制成功。到了80年代，人胰島素的出現(xiàn)堪稱糖尿病治療史上的重大突破，但注射后并不能模擬正常人的胰島素分泌，時常會導致低血糖反應，血糖控制欠佳。為了解決上述問題，具有更佳作用時間和作用效果的胰島素類似物在90年代初應運而生。胰島素類似物(insulin similitude)既可模擬正常胰島素的分泌，在結構上又與胰島素相似，亦被稱為速效胰島素或餐時胰島素(mealtime insulin)。目前已上市用于臨床的有賴脯胰島素、門冬胰島素、賴谷胰島素、甘精胰島素、地特胰島素等，其中前三者為短效胰島素類似物，后兩者為長效胰島素類似物[1]。

2 胰島素及其類似物的結構與藥理特點

2.1 人胰島素的結構與胰島素類似物的結構修飾

胰島素是由胰腺β細胞分泌，又稱儲存激素，為一種可溶性酸性蛋白。其結構包括2條肽鏈A鏈和B鏈，分別含21個和30個氨基酸殘基，2條肽鏈分別由2個胱氨酸二硫鍵連接，其中脯氨酸殘基是形成二聚體的關鍵部位。胰島素類似物是對人胰島素結構中的肽鏈進行了修飾:利用基因工程技術，改變胰島素肽鏈上某些部位的氨基酸組合;改變等電點;增加六聚體的強度;利用鈷離子替代鋅離子或在分子上增加脂肪酸鏈，加大與白蛋白的結合，以改變普通胰島素的理化和生物學特性，從而比常規(guī)人胰島素更適合人體生理需要，并合成了一系列胰島素類似物。正常人每日分泌25～50 IU胰島素進入血循環(huán)，但合成與分泌卻受到體內(nèi)諸多因素的調(diào)控。

2.2 胰島素及其類似物的特點比較

胰島素及其類似物的藥理學特點見表1和表2。

3 速效、長效胰島素類似物的特點

3.1 速效胰島素類似物

3.1.1 賴脯胰島素

賴脯胰島素是利用基因工程技術，將人胰島素B28位與B29位的氨基酸互換，其他的氨基酸序列和結構沒有變化。這種互換改變了B鏈末端的空間結構，減少了二聚體內(nèi)胰島素單體間的非極性接觸和β片層間的相互作用，使胰島素的自我聚合特性發(fā)生改變。它與正規(guī)人胰島素相比有如下特點:生理濃度下不易聚合;皮下注射后吸收快，適于餐前15 min內(nèi)或即時注射;皮下注射后到達峰值的時間較正規(guī)人胰島素快4.2倍，峰值濃度較正規(guī)人胰島素高3倍，高峰持續(xù)時間為正規(guī)人胰島素的一半，且較快降至生理水平;作用持續(xù)時間較正規(guī)人胰島素短，約1～3 h，與長效正規(guī)人胰島素混合使用時不改變原有效能[4]。因此，賴脯胰島素達峰時間與餐后血糖同步，可在餐前、餐時、餐后注射，并能減少低血糖的發(fā)生。

表1 胰島素的藥理特點(h)

表2 胰島素類似物的藥理學特點

3.1.2 門冬胰島素

門冬胰島素是利用啤酒酵母屬，采用DNA技術合成，將人胰島素氨基酸鏈B28位的脯氨酸用天門冬氨酸替代，以改變天門冬氨酸陰離子的引進，由電荷排斥來阻止胰島素單體或二聚體的自我聚合，減弱了溶液中胰島素分子間的結合強度，使分子間的聚合減少。它與賴脯胰島素相似，經(jīng)皮下注射后可迅速分解為單體入血。其達峰時間較普通胰島素更短，但比賴脯胰島素稍慢，類似于糖尿病患者β細胞內(nèi)缺乏的胰島素前體[5]。皮下注射后10～20 min內(nèi)起效，并在45 min時達峰?？山档筒秃蟮难乔€和糖化血紅蛋白，并主要通過胰島素蛋白酶途徑進行代謝，代謝產(chǎn)物氨基酸和多肽隨后用于合成其他蛋白質(zhì)。而且，門冬胰島素人群適應證更寬，除作為餐時胰島素應用于糖尿病常規(guī)治療外，還可應用于胰島素泵治療、2歲以上兒童糖尿病和妊娠合并糖尿病治療，是目前適應證最廣泛的速效胰島素類似物。

3.1.3 賴谷胰島素

賴谷胰島素是用賴氨酸替代B3位天冬酰氨酸，谷氨酸替代B29位賴氨酸的一類新型速效胰島素類似物。其皮下注射局部吸收更快，起效時間更短(0～15 min)，可在餐前15 min或餐后20 min后皮下注射，以控制餐時血糖升高。它與甘精胰島素合用或用于胰島素泵，可增強對整個血糖的控制[4]。此外，最新研究顯示，賴谷胰島素主要通過引發(fā)Rs－2酪氨酸磷酸化，對細胞因子和脂肪酸引起的β細胞凋亡呈明顯的抑制作用，抑制水平可達55%～60%，顯著強于賴脯胰島素及門冬胰島素，初步顯示對β細胞具有保護作用，可能有望對1型糖尿病進行胰島細胞功能保護治療。此外，賴谷胰島素起效快、維持作用時間短。國外報道[6]，1型糖尿病應用本品后降低糖效應不亞于中性精蛋白鋅胰島素和賴脯胰島素。

3.2 長效胰島素類似物

3.2.1 甘精胰島素

甘精胰島素和人胰島素的區(qū)別在于:胰島素B鏈C末端加上2個精氨酸殘基，改變了胰島素的等電點，pH由5.4升至6.7，使甘精胰島素在生理pH條件下更難溶解。甘精胰島素經(jīng)注射和在皮下中性pH條件下形成沉淀，可延長吸收及作用時間，模擬正常人生理性基礎胰島素分泌，可維持24 h，但起效時間短，為1～2 h[7]。另外，A21(胰島素分子A鏈第21位)的天門冬氨酸替換為甘氨酸，顯著改善了甘精胰島素的生物活性，并使其六聚體結構更穩(wěn)定，注射后可見皮下形成微沉淀，可較慢地持續(xù)釋放藥物，不產(chǎn)生血漿峰濃度值，藥物釋放比傳統(tǒng)胰島素制劑更接近正常基礎的人胰島素，同時在夜間發(fā)生低血糖的概率較低[8]。

3.2.2 地特胰島素

地特胰島素作為新一代長效胰島素類似物，是通過去除人胰島素B鏈30位的蘇氨酸，然后將14碳的脂肪酸(肉豆蔻酸)連接到人胰島素B鏈29位的賴氨酸殘基上而形成。14碳脂肪酸鏈可使地特胰島素在皮下注射后形成雙六聚體，顯著增強在注射部位的自身聚合作用，從而延緩吸收;同時，14碳脂肪酸鏈可與皮下組織中白蛋白可逆性結合，進一步減慢地特胰島素被吸收入血循環(huán)的速度。在外周血循環(huán)中逾98%的地特胰島素與血漿白蛋白可逆性結合，緩沖了地特胰島素向周圍靶組織中的分布，同時也進一步延長了其作用時間，因此能有效地減少血糖波動。獨特的結構和生物學特性，使其獲得了更加平穩(wěn)而持續(xù)的降糖作用[9]。此外，地特胰島素是無色透明溶液，不需要搖勻即可使用，注射時劑量便于準確掌握。國外一項研究[10]對地特胰島素和中效低精蛋白胰島素的藥效進行了考察，25例1型糖尿病患者參與，總計試驗3次，每次24 h葡萄糖鉗夾試驗。地特胰島素和中效低精蛋白胰島素分別按照個體化的劑量間隔12 h皮下注射。試驗1考察中效低精蛋白胰島素在穩(wěn)態(tài)血藥濃度下的代謝情況，試驗2考察地特胰島素單次注射后的代謝情況，試驗3在連續(xù)應用地特胰島素7～14 d后考察其在穩(wěn)態(tài)下的代謝情況。結果在平穩(wěn)狀態(tài)下，每次注射地特胰島素后的葡萄糖輸注率可持續(xù)24 h，而中效低精蛋白胰島素則有明顯的峰值效應，地特胰島素在平穩(wěn)狀態(tài)下的藥效波動明顯低于中效低精蛋白胰島素，有利于促進基礎胰島素的替換和降低胰島素在治療中個體的低血糖風險。

4 胰島素類似物的作用優(yōu)勢

胰島素與普通人胰島素比較，有諸多益處，并可促使胰島素的給藥方式更趨完善。

1)起效快速，改變了人胰島素的起效時間需30～60 min、必須餐前30 min給藥的情況，可在餐前15 min注射，或餐后即用，同時作用持續(xù)時間短。

2)貼近生理治療，胰島素類似物和長效胰島素聯(lián)合應用、三餐時注射短效胰島素類似物以及睡前注射甘精胰島素，可幫助糖尿病患者更準確地模擬正常人在生理狀態(tài)下的胰島素代謝過程，最大限度地將血糖控制在正常范圍，且不易引起低血糖的發(fā)生。證實上述結論的是在北美對884例受試者進行的研究和在歐洲對155例入選者進行的研究。2項研究均采用三餐前注射常規(guī)人胰島素或類似物，以中性精蛋白鋅胰島素作為基礎胰島素，結果均提示門冬胰島素能顯著減少低血糖的升高[11]。

3)峰效時間與餐后血糖峰值同步，可更好地控制餐后血糖升高。另外，注射時間隨意，便于靈活應用;因為起效快速、達峰時間短，可根據(jù)進餐的需要和在餐后追加使用。

4)顯著減少夜間低血糖發(fā)生。一項對518例2型糖尿病患者參與的臨床試驗表明[6]，每日1次的甘精胰島素的療效與中性精蛋白鋅胰島素相當，但低血糖的發(fā)生率分別為31.3%和40.2%。另3項共計780例患者的研究表明，1型糖尿病患者于凌晨0～6點發(fā)生低血糖的例數(shù)，賴脯胰島素明顯少于人胰島素[2]。

5)可降低糖化血紅蛋白水平，達到小于7%的指標。

6)注射部位的藥物吸收較穩(wěn)定，個體內(nèi)的變化以及個體間的差異較小，吸收的變異有很大的改善。另外，人胰島素注射劑量較大時，可在皮下形成蓄積，療效與持續(xù)時間難以預計，而胰島素類似物極少出現(xiàn)此類現(xiàn)象。

7)睡前注射甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥，將提高2型糖尿病的血糖控制水平，且比通常預想的更容易實行和節(jié)約費用。

8)口服腎上腺素皮質(zhì)激素的糖尿病患者常常餐后血糖處理受損，皮質(zhì)激素可抑制胰島素的分泌，增加糖異生，減少外周組織對葡萄糖的攝取。而胰島素類似物可改變此弊病。

9)不過度激活胰島素樣生長因子受體1，較少介導增殖效應[2]。

5 結語

與正規(guī)人胰島素相比，胰島素類似物更好地模擬了生理性的人胰島素分泌模式，短效胰島素類能快速起效并快速恢復，模擬胰島素的第一時相的分泌。長效胰島素類似物作用時間可達24 h，每日1次注射即可保證基礎胰島素水平，低血糖的發(fā)生率顯著減少，患者體重增加也不明顯。胰島素類似物為糖尿病的治療提供了更快、更方便的方法。

[1]邵迎紅，田 慧.胰島素及其類似物[J].中國藥物應用與監(jiān)測，2007，4(1):20－23.

[2]徐文彤.胰島素類似物的研究與其在臨床治療糖尿病中的應用進展[J]. 中國藥房，2008，19(11):868.

[3]李世宏，王芳芳，王金萍.胰島素及胰島素類似物制劑的發(fā)展和應用特點[J].承德醫(yī)學院學報，2009，26(2):206.

[4]張石革，梁建華.胰島素及胰島素類似物的進展及應用[J].中國藥業(yè)，2005，14(11):21 －23.

[5]Garg SK，Rosentock J.Optimized basel－ lolus insulin regimens in type Ⅰdiabetes:insulin glulisine versus regular human insulin un combination with basal insulin glargine[J].Endocr Pract，2005，11(2):145.

[6]張石革，陳瑞紅.胰島素類似物的進展與優(yōu)勢[J].中國醫(yī)藥導刊，2005，4(7):289.

[7]崔志敏，丁全福.胰島素類似物糖尿病治療的新藥物[J].武警醫(yī)學院學報，2005，14(5):416 －418.

[8]姜文清，吳學軍，馬 捷，等.糖尿治療藥物新進展[J].中國新藥學，2007，16(16):493.

[9]許慧健.胰島素及胰島素類似物的研究進展[J].中國熱帶醫(yī)學，2008，8(2):311.

[10]Bott S，Tusek C，Jacobsen LV，et al.Insulin determir understeady － state conditions:no accumulation and constant metabolic effect over time with twice daily administration in subjects with type I diabetes[J].Diabel Med，2006，23(5):552.