李 鋒,翟勇平,唐玉梅,于亞平,劉海寧,史 平,宋 萍,周小鋼,安志明

0 引 言

原發(fā)性系統(tǒng)性 AL是一種與克隆性漿細(xì)胞增殖有關(guān)的蛋白質(zhì)構(gòu)象紊亂疾病。異?？寺⌒詽{細(xì)胞分泌的免疫球蛋白輕鏈(κ或 λ)空間結(jié)構(gòu)改變,相互聚集,沉積于全身組織器官,導(dǎo)致功能障礙[1]。其中腎是最常受累的器官之一[2]。前體蛋白沉積于腎小球,引起基膜通透性改變,導(dǎo)致大量清蛋白從腎小球?yàn)V過,臨床表現(xiàn)主要為腎病綜合征[3]。早期約20%原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者存在腎功能不全,晚期幾乎全部出現(xiàn)腎功能不全[4-5]。多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)腎損害以腎小管為重,表現(xiàn)為管型腎病和腎小管間質(zhì)炎癥[6]。腎受累的原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者有無腎小管損傷,目前國內(nèi)外研究較少。RBP是目前公認(rèn)的反映腎小管損傷的最敏感指標(biāo)。有研究表明:尿 RBP變化較 Scr更為靈敏,是反映腎功能不全的敏感指標(biāo),用于判斷 MM患者是否處于早期腎功能不全階段[7]。我們分析了原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者腎功能正常組和腎功能不全組的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異,進(jìn)一步分析所有患者尿 RBP與 Scr、Ccr、ALB、BUN、尿蛋白、尿輕鏈的相關(guān)性,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象及分組 選取 2004年 1月至 2010年 5月在我科住院,經(jīng)腎活檢和(或)腸黏膜活檢病理確診,并排除 MM,結(jié)合多器官累及等臨床特征確診的原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者 49例,其中男 33例,女 16例,就診時(shí)年齡為 38～77歲,中位年齡 55歲。其中κ型 4例,λ型 36例,另 9例未能明確淀粉樣物質(zhì)類型。23例免疫固定電泳陽性:IgG、κ型 2例,IgG、λ型 12例,IgA、λ型 6例,λ輕鏈型 2例,IgM、λ型 1例。49例患者中 100%累及腎、60%累及心臟、70%累及胃腸道、32%累及肝、15%累及周圍神經(jīng)。其中16例初診時(shí)即存在腎功能不全。將患者按 Scr值分為腎功能正常組(n=33)和腎功能不全組(n=16)。

1.2 原發(fā)性系統(tǒng)性 AL的診斷標(biāo)準(zhǔn)及各器官受累的標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[8],其中腎累及:腎活檢病理提示存在剛果紅染色陽性的淀粉樣物質(zhì)或腸黏膜、脂肪組織等活檢病理證實(shí),且 24 h尿蛋白定量 ＞0.5g、以清蛋白為主(中相對(duì)分子質(zhì)量蛋白);腎功能不全:Scr＞110μmol/L。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者均接受 Scr、ALB、免疫固定電泳、尿 κ和 λ輕鏈檢測 (免疫雙擴(kuò)法)、24 h尿蛋白定量(雙縮脲法)、尿 N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖胺酶 (NAG酶,終點(diǎn)法)、尿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP,ELISA法)、尿蛋白電泳(SDS-PAGE垂直平板電泳法)等檢查。按文獻(xiàn)[9]的方法計(jì)算 Ccr。

2 結(jié) 果

2.1 患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室特征 2組患者在性別、年齡等臨床特征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),且 2組患者 ALB、M蛋白陽性率、尿蛋白、尿輕鏈、尿NAG酶、尿 C3、尿 α2-M等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。腎功能正常組的腎小球?yàn)V過率明顯高于腎功能不全組(P=0.0031),腎功能正常組的尿 RBP值明顯低于腎功能不全組(P＜0.0001)。見表1。

表1 原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室特征Table 1 Clinical and laboratory features of the patients with p rimary system ic AL

2.2 原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者尿 RBP與 Scr、Ccr、ALB、BUN、尿蛋白、尿輕鏈的相關(guān)性分析 經(jīng)雙變量的Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示:尿 RBP與 Scr呈顯著正相關(guān)(P＜0.01),尿 RBP與 Ccr呈顯著負(fù)相關(guān)(P＜0.01),尿 RBP與血清 ALB呈顯著負(fù)相關(guān)(P=0.039),尿 RBP與 BUN呈顯著正相關(guān)(P=0.001),而尿 RBP與尿蛋白、尿 κ和 λ輕鏈不具相關(guān)性(P＞0.05),見表2。

表2 原發(fā)性系統(tǒng)性AL患者腎功能實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性分析Table 2 The correlation between laboratory datas in renal function with AL

3 討 論

原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者前體蛋白可沉積于除大腦外的所有器官,其中腎累及最為常見,輕者表現(xiàn)為腎病綜合征,早期約 20%原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者存在腎功能不全,晚期幾乎均出現(xiàn)腎功能不全[4-5]。腎累及是原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者主要死亡原因[10]。本組 49例患者均存在腎累及,其中 16例(33%)存在腎功能不全,因所選病例均為初發(fā),故大多數(shù)腎累及處于早期階段(24 h尿蛋白定量 ＞0.5 g、血清Scr＜110μmol/L)。

腎功能不全與腎小球合并腎小管間質(zhì)損傷程度呈正相關(guān)。腎小管間質(zhì)病變是反映腎功能下降嚴(yán)重程度和判斷預(yù)后最重要的指標(biāo)[11]。目前仍常規(guī)使用 Scr作為反應(yīng)腎功能不全的指標(biāo),但其敏感性低。腎小球的代償能力很強(qiáng),只有當(dāng) 50%以上的腎小球受損時(shí)才會(huì)引起 Scr值的升高[12],且 Scr只能反應(yīng)腎小球功能,不能辨別腎小管微小損傷[13]。RBP是肝分泌的一種相對(duì)分子質(zhì)量為 21000的蛋白,在血液中,RBP與視黃醇(維生素 A)、前白蛋白(PA)按1∶1結(jié)合,以復(fù)合物形式存在,可降低 RBP在腎的分解及腎小球的濾過。當(dāng) RBP與靶細(xì)胞表面的受體結(jié)合時(shí)復(fù)合物解離,視黃醇進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),游離的RBP由腎小球?yàn)V出,幾乎全部被腎近曲小管重吸收而分解成氨基酸,供體內(nèi)合成利用。正常情況下,僅有微量從尿中排泄[14]。但在腎近曲小管損傷時(shí),其尿排量明顯增加。有研究證實(shí):尿 RBP排量增加可作為腎近曲小管損傷的標(biāo)志物,并可作為早期腎功能損傷的敏感指標(biāo)[15-16]。既往研究認(rèn)為:原發(fā)性系統(tǒng)性 AL累及腎主要引起腎小球損傷[3]。本研究結(jié)果顯示:腎功能不全組的尿 RBP值明顯高于腎功能正常組,說明原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者腎功能不全時(shí)存在腎小管損傷,腎小球與腎小管損傷同時(shí)存在。腎小球?yàn)V過率是對(duì)腎小球?yàn)V過功能評(píng)價(jià)的客觀指標(biāo),臨床上常用 Ccr來間接反映 GFR[17]。尿 RBP與Scr、Ccr值呈現(xiàn)良好的相關(guān)性,并且與 Ccr的相關(guān)性高于 Scr,提示尿 RBP有望成為原發(fā)性系統(tǒng)性 AL腎功能損傷的檢測指標(biāo)。

雖然尿 RBP、尿 NAG均是腎近曲小管損傷的標(biāo)志,但本研究結(jié)果顯示腎功能正常組與腎功能不全組尿 NAG酶無顯著差異,與 Blaner[18]認(rèn)為尿 RBP是一項(xiàng)較 NAG酶更為敏感的腎近曲小管損傷診斷指標(biāo)的觀點(diǎn)相一致。

原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者由于大量 ALB從腎小球?yàn)V過,尿蛋白高,血清 ALB水平低,腎小管重吸收負(fù)荷大、損傷相對(duì)重,尿 RBP高。因此,原發(fā)性系統(tǒng)性AL患者尿 RBP應(yīng)與尿蛋白呈正相關(guān)關(guān)系,而與血清 ALB呈顯著負(fù)相關(guān)。結(jié)果顯示:尿 RBP與血清ALB呈顯著負(fù)相關(guān),與上述推測一致,而尿 RBP與尿蛋白不具相關(guān)性,與在 MM中研究結(jié)論不同[7],分析可能與實(shí)驗(yàn)誤差及例數(shù)較少有關(guān)。本研究結(jié)果顯示:尿 RBP與尿輕鏈無相關(guān)性,推測可能原因:①原發(fā)性系統(tǒng)性 AL尿輕鏈分泌水平較輕鏈型 MM低,在腎小管沉積的少,對(duì)腎小管損害輕。②原發(fā)性系統(tǒng)性 AL尿輕鏈存在不同于 MM尿輕鏈的特殊結(jié)構(gòu),不能形成類似 MM的管型,及不易通過胞飲作用進(jìn)入腎小管間質(zhì),對(duì)腎小管的損害相對(duì)較小。③尿輕鏈可能因過度生成導(dǎo)致升高,而非因近端腎小管損害重吸收減少導(dǎo)致升高。

在 MM中,尿輕鏈過度產(chǎn)生及輕鏈特殊結(jié)構(gòu)引起管型腎病和腎小管間質(zhì)損傷,導(dǎo)致腎小管病變較腎小球病變重[6]。在輕鏈沉積病,輕鏈可直接導(dǎo)致腎小管間質(zhì)損害,也可同時(shí)合并骨髓瘤管型病變[19]。原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者腎小管損傷的機(jī)制可能是前體蛋白沉積于腎小球?qū)е麓罅?ALB從腎小球?yàn)V過,不僅對(duì)腎小管上皮細(xì)胞造成損害,還可引起間質(zhì)的炎癥反應(yīng)致腎小管間質(zhì)損傷[20],腎小管相對(duì)腎小球病變輕。

綜上所述,本組結(jié)果顯示原發(fā)性系統(tǒng)性 AL腎功能不全組的尿 RBP值明顯高于腎功能正常組,且尿 RBP與血 Scr呈顯著正相關(guān)、與 Ccr呈顯著負(fù)相關(guān),提示原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者腎功能不全時(shí)存在腎小管損傷,腎小球與腎小管損傷同時(shí)存在,檢測尿 RBP可反映原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者腎小管的損傷程度,可早期反映腎功能不全程度,并且有望成為原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者腎功能損傷的早期檢測指標(biāo)。

[1]唐玉梅,許 寧,孫晶晶,等.硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性的觀察與護(hù)理[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào),2011,24(2):187-190.

[2]Obici L,Perfetti V,Palladini G,et al.Clinical aspects of system ic amyloid diseases[J].Biochim Biophys Acta,2005,1753(1):11-22.

[3]Guidelines Working Group of UK Myeloma Forum,British Commitee for Standards in Haematology,British Society for Haematology.Guidelines on the diagnosisand managementof AL amyloidosis[J].Br J Haematol,2004,125(6):681-700.

[4]Bergesio F,Ciciani AM,Santostefano M,et al.Renal involvement in system ic amyloidosis-an Italian retrospectivestudy on epidemiological and c linical data at diagnosis[J].Nephrol Dial Transplant,2007,22(6):1608-1618.

[5]Shafique S,Wetmore J,A lmehm i A.Primary amyloidosis of the kidney[J].W V Med J,2010,106(1):22-24.

[6]Dimopoulos MA,Kastritis E,Rosinol L,et al.Pathogenesis and treatment of renal failure in multiple myeloma[J].Leukemia,2008,22(8):1485-1493.

[7]Gavrilov V,Yermiahu T,Gorodischer R.Urinary excretion of retinol in patients with multiple myeloma:a prelim inary study[J].Am J Hematol,2003,74(3):202-204.

[8]Gertz MA,Comenzo R,Falk RH,et al.Definition of Organ Involvement and Treatment Response in Immunoglobulin Light Chain Amyloidosis(AL):A Consensus Opinion From the 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis[J].Am J Hematol,2005,79(4):319-328.

[9]Snyder S,Pendergraph B.Detection and evaluation of chronic kidney disease[J].Am Fam Physician,2005,72(9):1723-1732.

[10]Dember LM.Amyloidosis-Associated kidney disease[J].J Am Soc Nephrol,2006,17(12):3458-3471.

[11]周 燕,孫子林,周 莉,等.糖基化終產(chǎn)物對(duì)人腎小管上皮細(xì)胞 Fractalkine表達(dá)的影響[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào),2010,23(10):1042-1047.

[12]Shemesh O,Golbetz H,Kriss JP,et al.Limitations of creatinine asa filtration marker in glomerulopathic patients[J].Kidney Int,1985,28(5):830-838.

[13]Honkanen E,Pettersson T,Teppo AM.Urinary a1 and b2 microglobulin in light chain proteinuria[J].Clin Nephrol,1995,44(1):22-27.

[14]牟曉峰,朱 婕,李紅霞.糖尿病腎病病人尿視黃醇結(jié)合蛋白的變化及意義[J].齊魯醫(yī)學(xué)雜志,2004,19(5):12-13.

[15]劉海東,閆洪生,曹一波.急性顱腦損傷患者使用甘露醇早期腎功能損害的觀測[J].綜合臨床,2002,18(2):137-139.

[16]Fellman V,Raivio KO.Reperfusion injury as the echanism of brain damage after Perinatal asphyxia[J].Pediate Res,1997,41(5):599-606.

[17]賈寧人,盧鴻浩,吳家明,等.血清 CysC測定對(duì)于判斷早期腎功能損害的應(yīng)用評(píng)價(jià)[J].放射免疫學(xué)雜志,2010,23(5):567-569.

[18]Blaner WS.Retinol binding Protein:the serum transport protein for Vitamin A[J].Endoer Rev,1980,10(1):308.

[19]楊 秀,王慶文,王金泉,等.多發(fā)性骨髓瘤腎損害尿蛋白性質(zhì)的分析及臨床意義[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào),2007,20(3):290-294.

[20]Nath KA.Tubulointerstitial changes as a major determinant in the progression of real damage[J].Am J Kidney Dis,1992,20(1):1-17.