黃小光，陳 矛，朱少璇，王健松，萬 平

(廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠，廣東 廣州 510515)

替比培南匹伏酯(Tebipenem pivoxil)，化學(xué)名(4R，5S，6S)-(特戊酰氧)甲基-3-((1-(4，5-二氫噻唑啉-2-基)吖丁啶-3-基)巰基)-6-((R)-1-羥乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-烯-2-羧酸酯，為口服培南類新型廣譜抗生素，由日本惠氏立達(dá)公司研究開發(fā)，后于2002年3月轉(zhuǎn)讓給日本明治制藥株式會社，2009年4月在日本獲得厚生省批準(zhǔn)，并于2009年8月26日在日本首次上市，商品名OrapenemTM，臨床適應(yīng)癥為兒童感染的肺炎、中耳炎和鼻竇炎等。同時該品已經(jīng)完成成人的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)，并取得相當(dāng)好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，正在進(jìn)行成人的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)。替比培南匹伏酯抗菌譜廣，對大多數(shù)臨床分離的菌株均表現(xiàn)出比青霉素系列及頭孢系列更強(qiáng)的抗菌活性，而與其它注射用的培南類抗生素相比，替比培南匹伏酯也表現(xiàn)出相同或更好的抗菌效果。特別是對近幾年引起兒童感染的主要原因耐青霉素肺炎鏈球菌(Penicillin resistantStreptococcuspneumoniae，PRSP)、耐紅霉素肺炎鏈球菌(Erythromycin resistantStreptococcuspneumoniae，MRSP)及流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae)表現(xiàn)出極好的抗菌效果[1～3]。

作者在此綜述了替比培南匹伏酯(化合物1)及其合成中的關(guān)鍵中間體1-(4，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-巰基吖丁啶鹽酸鹽(化合物2)的合成研究進(jìn)展，并對其市場前景作了展望。

1 替比培南匹伏酯的合成方法

1.1 以2-甲硫基-2-噻唑啉(化合物3)為起始原料合成[4，5]

化合物3在堿存在下與3-羥基吖丁啶鹽酸鹽(化合物4)反應(yīng)得到1-(4，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-羥基吖丁啶(化合物5)，化合物5在DEAD和PPh3存在下與硫代乙酸(化合物6)反應(yīng)得到1-(4，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-硫代乙酸酯基吖丁啶(化合物7)，化合物7在甲醇鈉存在下水解再用稀鹽酸酸化，得到1-(4，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-巰基吖丁啶(化合物8)，化合物8與6-MAP(化合物9)反應(yīng)得到化合物10，化合物10在鋅粉/磷酸緩沖溶液中脫保護(hù)得到相應(yīng)的羧酸化合物11，化合物11與NaHCO3和特戊酸碘甲酯(化合物12)反應(yīng)得到目標(biāo)化合物1。

1.2 以羧酸化合物13為起始原料合成[6]

化合物13與N，N-羰基二咪唑(CDI)反應(yīng)得到酰胺化合物14，化合物14與丙二酸單酯鎂(化合物15)反應(yīng)得到化合物16，化合物16與化合物17反應(yīng)得到重氮中間體化合物18，化合物18脫去TBS保護(hù)基得到化合物19，化合物19經(jīng)醋酸銠作用關(guān)環(huán)得到化合物20，化合物20在二異丙基乙胺(DIPEA)存在下與氯代磷酸二苯基酯(化合物21)反應(yīng)得到化合物22，化合物22與中間體2反應(yīng)得到目標(biāo)化合物1。

1.3 以羧酸化合物23為起始原料合成[7，8]

化合物23在NaI和DIPEA存在下與特戊酸氯甲酯(化合物24)反應(yīng)得到化合物25，化合物25經(jīng)TMSCl保護(hù)羥基得到化合物26，化合物26在叔丁醇鉀和碘甲烷存在下關(guān)環(huán)，與化合物21反應(yīng)，再經(jīng)稀鹽酸溶液后處理得到化合物27，化合物27與中間體2反應(yīng)得到目標(biāo)化合物1。

2 1-(4，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-巰基吖丁啶鹽酸鹽(中間體2)的合成方法

(1)以化合物3與化合物4反應(yīng)得到化合物5，化合物5在DEAD和PPh3存在下與化合物6反應(yīng)得到化合物7，化合物7與甲醇鈉反應(yīng)后再用稀鹽酸酸化，得到中間體2[4，5]。

(2)化合物3在堿存在下與化合物4反應(yīng)得到化合物5，化合物5與甲烷磺酰氯反應(yīng)得到化合物28，化合物28與硫代乙酸鉀反應(yīng)，得到化合物7，化合物7經(jīng)氫氧化鉀溶液水解再用稀鹽酸酸化，得到中間體2[9]。

(3)以烯丙胺(化合物29)為起始原料，依次經(jīng)溴素溴代得到化合物30，化合物30經(jīng)n-BuLi作用關(guān)環(huán)得到化合物31，化合物31再與硫代乙酸反應(yīng)開環(huán)得到化合物32，化合物32經(jīng)鹽酸水解得到化合物33，化合物33再與化合物3偶聯(lián)制得中間體2[10，11]。

(4)以芐胺(化合物34)為起始原料，與環(huán)氧氯丙烷(化合物35)反應(yīng)得到化合物36，化合物36經(jīng)NaHCO3作用關(guān)環(huán)得到化合物37，化合物37與甲烷磺酰氯反應(yīng)得到化合物38，化合物38經(jīng)Pd/C氫化脫除芐基得到化合物39，化合物39與Na2S2O3反應(yīng)得到化合物40，化合物40再與化合物3偶聯(lián)得到化合物41，化合物41與鹽酸反應(yīng)后經(jīng)H2O2氧化得到化合物42，化合物42經(jīng)PPh3還原過硫鍵成巰基后與鹽酸成鹽得到中間體2[12]。

(5)該路線的前5步反應(yīng)與路線(4)相同，只是在第6步反應(yīng)中用氯乙基異氰酸酯(化合物43)代替了化合物3合成噻唑啉環(huán)得到化合物41，化合物41與芐硫醇和甲醇鈉反應(yīng)，經(jīng)鹽酸酸化得到中間體2[13]。

3 展望

迄今為止，全球培南類抗菌藥物共上市了亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、法羅培南、厄他培南、多尼培南、比阿培南和替比培南匹伏酯等8個品種，其中替比培南匹伏酯為單一的口服制劑，目前獲批的僅兒童感染肺炎、中耳炎及鼻竇炎等使用的顆粒劑，若成人口服制劑獲批，該藥的市場份額將進(jìn)一步擴(kuò)大。在我國2009年樣本醫(yī)院培南類藥物劑型分析中，粉針劑占到99%以上的份額，抗生素類藥品不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)較多和其劑型主要為注射劑有關(guān)，口服劑型能有效減少藥品不良反應(yīng)，是抗生素類劑型發(fā)展的一個趨勢，目前培南類藥物口服劑型市場份額不足1%，增長空間很大，前景廣闊。

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