劉重陽(yáng)，刁建萍，楊 奕（第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，重慶市 400038）

自1998年第1個(gè)腫瘤壞死因子α（TNF-α）拮抗藥應(yīng)用于臨床以來，很多慢性炎癥性疾病患者已從中受益。在我國(guó)上市較早、應(yīng)用較多的TNF-α拮抗藥有2種，即TNF-αIgG單克隆抗體的嵌合體英夫利昔單抗和TNF-α受體與IgG的Fc段形成的融合蛋白依那西普。國(guó)外研究顯示，該類藥的耐受性好、不良反應(yīng)少，但隨著臨床應(yīng)用的推廣，其不良反應(yīng)逐漸受到關(guān)注，主要包括結(jié)核、感染、局部注射反應(yīng)等[1，2]。乙型肝炎病毒（HBV）感染在世界流行廣泛，并可慢性化，導(dǎo)致肝硬化甚至肝癌。我國(guó)是慢性HBV肝炎高發(fā)地區(qū)，乙肝患者眾多。既往有報(bào)道提示在使用免疫抑制劑、化療、糖皮質(zhì)激素等治療后，HBV攜帶者體內(nèi)可能出現(xiàn)HBV再活化[3～6]，而TNF-α拮抗藥應(yīng)用對(duì)HBV感染的影響研究較少。因此，本研究對(duì)2007年1月－2011年3月期間在我院門診和住院病房應(yīng)用英夫利昔單抗和依那西普的無活動(dòng)性病變的HBV攜帶者進(jìn)行了總結(jié)分析。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 英夫利昔單抗組

2007年9月－2011年3月在我院住院應(yīng)用英夫利昔單抗治療的HBV攜帶者16例，所有患者在用藥前HBsAg陽(yáng)性，HBV-DNA低于檢測(cè)下限（＜5×102IU·m L－1），天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）正常。其中，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）10例，強(qiáng)直性脊柱炎（AS）4例，克羅恩病（Crohn?。?例，均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的有關(guān)RA、AS分類標(biāo)準(zhǔn)及世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的Crohn病診斷標(biāo)準(zhǔn)。英夫利昔單抗由西安楊森制藥有限公司提供。患者分別在試驗(yàn)的第0、2、6周接受靜脈輸注英夫利昔單抗200mg/次，至少3次（負(fù)荷劑量），之后所有患者都給予常規(guī)治療。部分癥狀未完全緩解患者每間隔8周再給予英夫利昔單抗200mg/次。所有患者在每次用藥前及停藥后1月，復(fù)查乙肝標(biāo)志物、HBV-DNA、肝功能。

1.2 依那西普組

2007年1月－2011年3月在我院住院及門診應(yīng)用依那西普治療的HBV攜帶者31例，所有患者在用藥前HBsAg陽(yáng)性，HBV-DNA低于檢測(cè)下限（＜5×102IU·m L－1），AST、ALT正常。其中，RA 19例、AS 12例，均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的有關(guān)RA、AS分類標(biāo)準(zhǔn)。依那西普由上海中信國(guó)健藥業(yè)有限公司提供，皮下注射25mg/次，每周2次，至少連續(xù)用藥12周，之后所有患者都給予常規(guī)治療。部分癥狀未完全緩解患者繼續(xù)給予依那西普，25mg/次，每周2次。所有患者用藥期間每月及停藥后1月，復(fù)查乙肝標(biāo)志物、HBV-DNA、肝功能。

2 結(jié)果

依那西普組31例患者中均未發(fā)現(xiàn)HBV再活化情況。英夫利昔單抗組16例患者中有2例出現(xiàn)HBV再活化。其中，1例Crohn病患者在準(zhǔn)備第5次注射英夫利昔單抗前檢查發(fā)現(xiàn)HBV-DNA 2.47×105IU·m L－1，ALT 1 129.7 IU·L－1，AST 709.6 IU·L－1，患者無明顯自覺癥狀。診斷乙肝病毒再活化后，取消注射英夫利昔單抗。使用拉米夫定抗乙肝病毒治療，2月后復(fù)查，患者ALT、AST均恢復(fù)正常，HBV-DNA低于檢測(cè)下限，再隨訪2個(gè)月，ALT、AST正常，HBV-DNA低于檢測(cè)下限（見表1）。另1例RA患者在第4次注射英夫利昔單抗前，查HBVDNA 3.85×104IU·m L－1，ALT 135.6 IU·L－1，AST 8 2.8 IU·L－1，患者感輕度乏力，使用拉米夫定抗乙肝病毒治療，2月后復(fù)查，患者ALT、AST均恢復(fù)正常，HBV-DNA低于檢測(cè)下限，再隨訪2個(gè)月，ALT、AST正常，HBV-DNA低于檢測(cè)下限（見表2）。

表1 1例Crohn患者HBV再活化患者肝功能、HBV-DNA、血清學(xué)指標(biāo)情況Tab 1 Liver function，HBV-DNA and serological index in a Crohn disease patientw ith HBV reactivation

表2 1例RA患者HBV再活化患者肝功能、HBV-DNA、血清學(xué)指標(biāo)情況Tab 2 Liver function，HBV-DNA and serological index in a RA patientw ith HBV reactivation

3 討論

在我們的研究中，共有47例接受TNF-α拮抗藥治療的患者納入觀察，其中靜脈輸注英夫利昔單抗的有16例，皮下注射依那西普的31例，均為HBsAg陽(yáng)性、肝功能正常、HBV-DNA低于檢測(cè)下限的患者。其中2例患者被發(fā)現(xiàn)HBV再活化，其中1例患者為中年男性，患Crohn病5年，在接受英夫利昔單抗治療期間僅間斷服用美沙拉嗪治療，未使用糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑；另1例RA患者，病史3年，應(yīng)用英夫利昔單抗治療期間，合并使用氨甲蝶呤10mg/周。鑒于既往文獻(xiàn)均未提及常規(guī)美沙拉嗪和小劑量氨甲蝶呤對(duì)HBV再活化有影響，因此我們考慮這2例患者HBV再活化與使用TNF-α拮抗藥有關(guān)。

HBV感染能力依賴于宿主對(duì)病毒的免疫反應(yīng)，抗TNF-α抑制劑可以改變這種反應(yīng)，這可能是抗TNF-α治療致HBV再活化的原因。有研究發(fā)現(xiàn)，在HBV感染者血清和肝組織內(nèi)TNF-α表達(dá)均升高，提示TNF-α可能有抑制病毒復(fù)制的作用[7]。體外研究也發(fā)現(xiàn)，重組人TNF-α在體外有抗病毒作用。

TNF-α主要由激活的巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生，最初為一跨膜蛋白前體（tm TNF-α），經(jīng)一種金屬蛋白酶的剪切后脫落成為可溶性TNF-α（sTNF-α）。sTNF-α以三聚體形式與細(xì)胞表面的TNF受體（TNFR）結(jié)合而發(fā)揮作用。正常水平的TNF-α可以參與抵抗細(xì)菌、病毒和寄生蟲的感染，促進(jìn)組織修復(fù)，引起腫瘤細(xì)胞凋亡等[8]。由于TNF-α在免疫反應(yīng)中的重要作用，其拮抗藥必然會(huì)增加罹患感染性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

在我們的觀察中，HBV再活化出現(xiàn)在英夫利昔單抗組，而依那西普組未見HBV再活化病例，這個(gè)結(jié)果可能并非偶然。從現(xiàn)有文獻(xiàn)來看，與TNF-α拮抗藥應(yīng)用相關(guān)的感染性疾病中，單克隆抗體制劑高于可溶性TNFR（依那西普），對(duì)于此種現(xiàn)象的解釋，Wallis等[9]認(rèn)為單克隆抗體除了與sTNF-α結(jié)合外，還能夠與激活的T細(xì)胞上的mTNF-α結(jié)合，誘導(dǎo)T細(xì)胞死亡，因此對(duì)于針對(duì)病原體的宿主反應(yīng)的抑制作用更為明顯。

關(guān)于TNF-α拮抗藥所致HBV再活化患者的預(yù)后，一般認(rèn)為肝功能損害不重，經(jīng)抗病毒治療后預(yù)后較好。我們觀察到的這2例患者停用TNF-α拮抗藥后，經(jīng)抗病毒治療，肝功能很快恢復(fù)、HBV-DNA很快下降至低于檢測(cè)下限，隨訪2月無復(fù)發(fā)，提示預(yù)后較好。但由于國(guó)內(nèi)、外對(duì)于TNF-α拮抗藥所致HBV再活化的研究報(bào)道較少，僅見個(gè)別個(gè)案[10]，因此還需更多的長(zhǎng)期大樣本研究。

我國(guó)是個(gè)肝炎大國(guó)，僅慢性HBV感染者就達(dá)1.3億[11]，感染者有許多是肝功能正常、HBV-DNA低于檢測(cè)下限的所謂“乙肝病毒健康攜帶者”。目前TNF-α拮抗藥已廣泛用于治療RA、AS以及Crohn病等疾病[12，13]，對(duì)于其中的HBsAg陽(yáng)性患者要注意其潛在的HBV再活化風(fēng)險(xiǎn)，密切觀察，早發(fā)現(xiàn)、早治療。

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