屈愛靜 郭素麗 王偉

（陜西師范大學(xué)體育學(xué)院 陜西西安 710062）

精氨酸與心血管疾病及其運(yùn)動(dòng)干預(yù)的研究進(jìn)展①

屈愛靜 郭素麗 王偉

（陜西師范大學(xué)體育學(xué)院 陜西西安 710062）

本文采用文獻(xiàn)資料法，對(duì)左型精氨酸(L-Arginine, L-Arg)與心血管疾病以及運(yùn)動(dòng)中補(bǔ)充精氨酸對(duì)心血管疾病的影響進(jìn)行了綜述歸納，旨在通過(guò)本文的綜合整理能對(duì)心血管疾病的治療提供一定的研究?jī)r(jià)值。

精氨酸 心血管疾病 運(yùn)動(dòng) 研究?jī)r(jià)值

精氨酸是一種半必需氨基酸，體內(nèi)通常以具有生理活性的左型精氨酸( L- Arginine, L- Arg)的形式來(lái)發(fā)揮其生物學(xué)功能，其代謝主要有兩種途徑：一是直接或間接參與尿素循環(huán)，即在精氨酸酶作用下，分解為鳥氨酸和尿素；二是參與機(jī)體Arg/NO途徑，即在一氧化氮合酶(NOS)作用下，分解為等分子的瓜氨酸和NO。其中NO是一種血管舒張因子，可通過(guò)作用于cGMP (鳥苷酸環(huán)化酶)引起平滑肌松弛，血管擴(kuò)張，血壓降低并抑制血小板聚集、粘附[1]。因此，通過(guò)L-Arg/NO代謝途徑轉(zhuǎn)變成NO，對(duì)防治高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等一系列心血管疾病起到十分重要的作用，而運(yùn)動(dòng)與L- Arg補(bǔ)充有機(jī)的相結(jié)合，也可能成為治療心血管疾病的新靶點(diǎn)。

1 精氨酸與心血管疾病

1.1 精氨酸與高血壓

高血壓患者的內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)存在不同程度的功能障礙，其表現(xiàn)在乙酰膽堿(Ach)等擴(kuò)血管物質(zhì)引發(fā)內(nèi)皮依賴性血管舒張能力下降，而補(bǔ)充L-Arg可以松弛離體血管。1980年，F(xiàn)urchg ott等[2]首次提出內(nèi)皮衍生舒張因子( EDRF)概念之后，EDRF又被證實(shí)即為NO。俞曉麗等[3]通過(guò)測(cè)定242例高血壓患者血清中的NO含量發(fā)現(xiàn)，高血壓患者血清中NO的含量與病情嚴(yán)重程度有關(guān)。NO是內(nèi)皮細(xì)胞合成最重要的血管活性物質(zhì)，具有強(qiáng)大的擴(kuò)張血管作用，可能機(jī)制是當(dāng)NO至內(nèi)膜下的血管平滑肌時(shí)，激活血管平滑肌內(nèi)鳥苷環(huán)化酶，其活性提高，促進(jìn)磷酸鳥苷環(huán)化產(chǎn)生cGMP，細(xì)胞內(nèi)cGMP的濃度增加，激活依賴cGMP的蛋白激酶，抑制蛋白酶的磷酸化作用，使肌球蛋白輕鏈去磷酸化，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度下降，收縮蛋白對(duì)Ca2+的敏感性減弱，肌細(xì)胞膜上K+通道活性下降，致使血管舒張。高連如等[5]報(bào)道在原發(fā)性高血壓患者中，給予靜脈滴注平L-Arg均動(dòng)脈壓明顯降低，心率加快，血漿內(nèi)皮素(ET)降低，cGMP活性增高。因此，L-Arg不僅可以通過(guò)Arg/ NO途徑產(chǎn)生NO，使高血壓癥狀得到緩解，而且還可通過(guò)提高心率，增加心輸出量，對(duì)血壓起一定的調(diào)節(jié)作用。

1.2 精氨酸與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化主要特征是其內(nèi)膜上有斑塊的形成，內(nèi)膜的損傷會(huì)引發(fā)內(nèi)皮功能的紊亂，內(nèi)膜增厚，細(xì)胞外基質(zhì)堆積及脂質(zhì)堆積。其中血管內(nèi)皮功能紊亂將會(huì)引發(fā)一系列生理學(xué)病變，如內(nèi)皮通透性增加、 血管舒張功能障礙、與內(nèi)皮生長(zhǎng)有關(guān)的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子異常分泌及調(diào)節(jié)異常，血小板黏附和聚集，炎細(xì)胞黏附和浸潤(rùn)，脂蛋白氧化修飾等功能異常[4]。在這種病理狀態(tài)下，會(huì)使NOS活性增加，NO以非活性的形式被釋放或被氧化分解，因而，通過(guò)提供更多的NO合成的底物L(fēng)-Arg給內(nèi)皮細(xì)胞，可達(dá)到抗動(dòng)脈粥樣硬化的目的。經(jīng)Arg/NO通路生成的NO，不僅是正常血管組織NO的主要來(lái)源，而且也是血管內(nèi)皮依賴性舒張的主要介導(dǎo)分子。當(dāng)NO分泌不足時(shí)可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，血小板、中性粒細(xì)胞在內(nèi)膜黏附、聚集，血管內(nèi)膜異常增生，并發(fā)生病變[6]。潭小進(jìn)等實(shí)驗(yàn)也證明了高脂血癥血漿中和動(dòng)脈粥樣硬化血管壁L-Arg相對(duì)不足，補(bǔ)充LArg可增加血管壁L-Arg的含量。另外，L-Arg也可降低血脂膽固醇進(jìn)而使粥樣硬化斑內(nèi)膽固醇含量減少，阻止斑塊進(jìn)展，甚至可使斑塊面積縮小，有研究表明給家兔額外補(bǔ)L-Arg可縮小冠狀動(dòng)脈斑塊面積和降低斑塊內(nèi)的膽固醇含量[7]。因此，適當(dāng)補(bǔ)充L-Arg可使動(dòng)脈粥樣硬化癥狀的得到改善。

1.3 精氨酸與血栓疾病

血小板的活化是血栓形成的重要疾病機(jī)理之一。在血小板內(nèi)也存在Arg /NO通路，血小板質(zhì)膜上的L-Arg轉(zhuǎn)運(yùn)是血小板Arg/NO通路的一個(gè)潛在調(diào)節(jié)點(diǎn)[9]。Valera等研究結(jié)果表明，人血小板存在一特異的L-Arg轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)以提供足夠的L-Arg供內(nèi)源NO的合成，L- Arg通過(guò)一高親和載體介導(dǎo)的過(guò)程進(jìn)入血小板，有Na+依賴性的特點(diǎn)，該轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)對(duì)Arg有一結(jié)合常數(shù)Km和最大轉(zhuǎn)運(yùn)速Vmax，具有飽和性，因而，L-Arg的濃度波動(dòng)對(duì)NO的合成起調(diào)節(jié)作用。提示L- Arg在控制血栓形成方面具有重要作用。有實(shí)驗(yàn)證明，口服L-Arg后二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)血小板[Ca2+]升高的幅度和鈣波動(dòng)的峰值降低[11]。其原因可能是口服 L-Arg 導(dǎo)致血中L-Arg水平升高，血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO增多，激活血小板的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，使血小板的基礎(chǔ)cGMP升高。另有報(bào)道，cGMP可以抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn)暴露。纖維蛋白原受體αⅡbβ3為血小板表面的跨膜糖蛋白，血小板在靜息狀態(tài)下，GPⅡb/Ⅲa胞漿區(qū)的α與β亞基之間有一門冬氨酸和精氨酸形成的鹽橋(D-R)，D-R的存在使GPⅡb/Ⅲa處于非信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)狀態(tài)；當(dāng)鹽橋斷裂時(shí)GPⅡb/Ⅲa進(jìn)入信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)狀態(tài)，與纖維蛋白原結(jié)合，引起血小板活化、聚集[9]。此外，L-Arg在所有的氨基酸中具有最強(qiáng)的促胰島素分泌的作用，而胰島素也可通過(guò)激活血小板鳥苷酸環(huán)化酶，升高血小板內(nèi)cGMP水平，抑制血小板聚集。因此，L-Arg通過(guò)生成NO使其具有抑制血小板聚集、平滑肌細(xì)胞增生、單核細(xì)胞黏附和黏附分子表達(dá)等作用，從而可防止血管壁發(fā)生粥樣硬化和血栓的形成。

1.4 精氨酸與心肌缺血再灌注

機(jī)體各種原因造成的局部組織器官的缺血，常使組織細(xì)胞發(fā)生缺血性損傷，但在動(dòng)物試驗(yàn)和臨床觀察中也發(fā)現(xiàn)，在一定條件下恢復(fù)血液再灌注后，部分動(dòng)物或患者細(xì)胞功能代謝障礙及結(jié)構(gòu)破壞不但未減輕反而加重，因而，將這種血液再灌注后缺血性損傷進(jìn)一步加重的現(xiàn)象稱為缺血再灌注損傷。

王天輝等[7]通過(guò)對(duì)高頻閾上電刺激大鼠離體心臟建立離體心肌相對(duì)缺血/ 再灌注模型進(jìn)行研究，結(jié)果提示，L-Arg對(duì)心肌相對(duì)缺血/再灌注損傷具有保護(hù)作用，可能機(jī)制為：(1)L-Arg可通過(guò)促進(jìn)NO的產(chǎn)生，擴(kuò)張冠脈，改善微循環(huán)，減輕細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化損傷；(2) L-Arg可通過(guò)增加NO的釋放，下調(diào)心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表面粘附分子的表達(dá)，減少中性粒細(xì)胞的趨化、粘附，減少CK（肌酸激酶）、LDH（乳酸鹽脫氫酶）的釋放，從而阻止中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的損傷；(3)L-Arg在體內(nèi)也參與蛋白質(zhì)的合成，因此在心肌缺血/再灌注期也可能作為能量轉(zhuǎn)換的底物，維持ATP 的合成，增加能量供給。此外，在缺血再灌注的離體鼠心缺血前的再灌注液內(nèi)加入NO前體L-Arg，還可使三磷酸肌醇(IP3)生成減少，肌漿網(wǎng)生成減少，降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，進(jìn)而減輕對(duì)心肌的損害[12]。在溫血停跳液內(nèi)加入L- Arg能改善再灌后的左室功能，減少心肌ICAM和E2selectin的表達(dá)，減輕血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)。因此，補(bǔ)充L-Arg對(duì)心臟缺血再灌造成的心肌損傷具有保護(hù)效應(yīng)。

1.5 精氨酸與心力衰竭

心力衰竭是由于心肌收縮能力減弱，從而使心臟的血液輸出量減少，不足以滿足機(jī)體的需要，并由此產(chǎn)生一系列癥狀和體征。一般認(rèn)為，NO會(huì)對(duì)心肌收縮功能有一定的影響，其作用受NO劑量依賴性雙相反應(yīng)，當(dāng)NO的濃度在生理狀態(tài)下時(shí)可以促進(jìn)和維持心肌的收縮功能，但是過(guò)高的NO濃度則會(huì)使心臟的收縮功能減弱。

有研究報(bào)道，在心衰患者及心衰實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，衰竭的心臟會(huì)使NO生物活性下降，NO依賴的冠狀動(dòng)脈舒張功能受損，eNOS表達(dá)減少，認(rèn)為NO在心衰中發(fā)揮心臟保護(hù)作用，NO生物活性的下降 (至少部分因nNOS減少所致)，促進(jìn)了心臟功能不全。Koifman等報(bào)道，12例Ⅱ~Ⅲ級(jí)充血性心力衰竭患者在1h內(nèi)恒速靜脈注入L-Arg20克可明顯升高心輸出量，全身血管阻力及平均動(dòng)脈壓下降，心率不變，并且用L-Arg治療也改善了心力衰竭患者的血管反應(yīng)性。提示L- Arg通過(guò)其代謝途徑合成NO，可緩解心力衰竭的癥狀。但是，心衰時(shí)衰竭心臟iNOS活性及表達(dá)增加,而iNOS激活后催化生成高濃度NO，會(huì)對(duì)心肌造成損傷，其產(chǎn)生病理作用：(1) NO長(zhǎng)時(shí)間作用于線粒體，不可逆性地抑制線粒體功能，造成細(xì)胞能量代謝障礙，導(dǎo)致心功能受損；(2) NO可與氧氣生成 ONOO-，后者是強(qiáng)氧化劑，可造成細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化，蛋白質(zhì)酪氨酸硝基化，巰基氧化；ONOO-亦具有負(fù)性肌力作用，介導(dǎo)促炎因子引起心功能障礙；(3) NO促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致心功能受損。對(duì)于nNOS有研究發(fā)現(xiàn)它可以促進(jìn)心臟迷走神經(jīng)傳導(dǎo)、增加乙酰膽堿釋放、增強(qiáng)對(duì)迷走神經(jīng)刺激的反應(yīng)性。在對(duì)充血性心衰患者進(jìn)行研究可提示，衰竭心臟nNOS mRNA和蛋白表達(dá)增加，活性增強(qiáng)，可能對(duì)抗eNOS表達(dá)及活性的下降[11]，因而，這也說(shuō)明L- Arg在充血性心衰心臟功能失調(diào)中具有重要的意義。

2 運(yùn)動(dòng)、精氨酸與心血管疾病

運(yùn)動(dòng)是NO合成的有效刺激因素，一定的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能使NOS表達(dá)增強(qiáng)，NO含量升高。大量研究也證實(shí)了適宜的運(yùn)動(dòng)對(duì)高血壓等心腦血管疾病具有一定防治作用，主要機(jī)制是運(yùn)動(dòng)增加各種活性物質(zhì)的釋放進(jìn)而提高NOS的活性和表達(dá)，使NO合成釋放增加。機(jī)體會(huì)產(chǎn)生大量NO 以滿足血流量增大對(duì)NO的需求，L-Arg作為NO的底物其消耗也會(huì)增加。Arg/ NO途徑是體內(nèi)合成NO的主要途徑，血液中的Arg/ NO途徑具有調(diào)節(jié)血壓和血流的功能，骨骼肌中Arg/ NO途徑主要參與骨骼肌收縮與代謝的調(diào)節(jié)。運(yùn)動(dòng)促進(jìn)NO產(chǎn)生的原因可能是：（1）機(jī)體對(duì)運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生了適應(yīng)性,運(yùn)動(dòng)中血流量和血管切壓力增大是NO需求量增加的直接因素；（2）運(yùn)動(dòng)能增強(qiáng)NO的氧化作用,促進(jìn)骨骼肌收縮以及增大血流量[10]。

席翼等研究了耐力訓(xùn)練對(duì)安靜狀態(tài)和短時(shí)間漸增負(fù)荷下血清氨基酸的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，安靜狀態(tài)下耐力訓(xùn)練組血清L-Arg結(jié)果發(fā)現(xiàn)，安靜狀態(tài)下耐力訓(xùn)練組血清L-Arg含量顯著高于對(duì)照組，但在短時(shí)間漸增負(fù)荷的力竭性運(yùn)動(dòng)后，耐力訓(xùn)練組血清L-Arg含量基本上保持不變，而對(duì)照組血清L- Arg含量顯著上升。一般認(rèn)為短期急性運(yùn)動(dòng)增加NO的濃度，而長(zhǎng)時(shí)間訓(xùn)練則提高血液和骨骼肌生成NO的能力。運(yùn)動(dòng)中Arg/NO途徑會(huì)受到Arg濃度、NOS活性以及NO代謝滅活三個(gè)因素的調(diào)控，雖然L-Arg濃度在Arg/NO途徑中不起關(guān)鍵作用，但在一些耐力運(yùn)動(dòng)中，能將L-Arg與運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練有機(jī)的結(jié)合，可以使骨骼肌，心肌中毛細(xì)血管密度增加并且還會(huì)促進(jìn)血管新生。Junichi等[9]通過(guò)對(duì)大鼠進(jìn)行為期6周耐力訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)與訓(xùn)練組相比，訓(xùn)練結(jié)合補(bǔ)充L-Arg不僅可提高骨骼肌、心肌的毛細(xì)血管密度，而且可通過(guò)外源性NO上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的蛋白表達(dá)，促進(jìn)血管新生，而訓(xùn)練組只產(chǎn)生毛細(xì)血管密度增大的效應(yīng)。提示骨骼肌、心肌的毛細(xì)血管密度增加以及血管的新生可以預(yù)防和改善心血管疾病的發(fā)生。馬運(yùn)超等研究表明運(yùn)動(dòng)時(shí)血漿活性物質(zhì)充分，心血管活性物質(zhì)可調(diào)節(jié)骨骼肌微細(xì)血管的密度和加強(qiáng)微細(xì)血管的舒縮能力，而血管保持較強(qiáng)的舒縮作用，有利于運(yùn)動(dòng)時(shí)骨骼肌的血液供應(yīng)，防止微血管血栓的形成。運(yùn)動(dòng)中的NOS既可催化合成NO，也能產(chǎn)生超氧陰離子，張靚等的實(shí)驗(yàn)證明在不同運(yùn)動(dòng)負(fù)荷狀態(tài)下，L-Arg缺乏時(shí)NOS生成超氧陰離子，LArg充足時(shí)可減少超氧陰離子的生成。提示補(bǔ)充L-Arg可調(diào)控運(yùn)動(dòng)中血流量、清除氧自由基，對(duì)心肌和血管有一定的保護(hù)作用。

另外，在運(yùn)動(dòng)中補(bǔ)充L-Arg可通過(guò)Arg/Urea循環(huán)維持運(yùn)動(dòng)中機(jī)體氮平衡，其作為瞇的唯一提供者，能和甘氨酸在瞇基轉(zhuǎn)移酶的作用下生成胍乙酸,胍乙酸在肝臟經(jīng)甲基化形成肌酸，這為運(yùn)動(dòng)中所需肌酸提供了重要來(lái)源。因此，補(bǔ)充L-Arg不僅與心血管疾病有治療作用，而且與運(yùn)動(dòng)能力也有密切關(guān)系。

3 展望

總之，一方面，L-Arg通過(guò)Arg/ NO代謝途徑產(chǎn)生NO可改善心血管疾病的癥狀，而運(yùn)動(dòng)與L-Arg的有機(jī)結(jié)合可能在治療心血管疾病方面會(huì)有新的突破，但是對(duì)于補(bǔ)充L-Arg的時(shí)間，量數(shù)以及運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度大小仍不十分明確，還需要進(jìn)一步的深入研究。另一方面，L-Arg還可通過(guò)自身、前體及其相關(guān)代謝產(chǎn)物形成不同代謝途徑，在免疫系統(tǒng)，神經(jīng)系統(tǒng)，生殖系統(tǒng)以及消化系統(tǒng)的研究中也具有重要意義。此外，依據(jù) L-Arg在體內(nèi)的代謝機(jī)制及其生理作用，可能在人類健康與疾病、運(yùn)動(dòng)與營(yíng)養(yǎng)機(jī)能調(diào)控以及基因表達(dá)方面也有很大的前景。

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Exercise, L- Arginine and of Cardiovascular Disease Research

Qu Ai-jing Guo Su-li Wang Wei
(Physical Education Institute,Shanxi Normal University,Shanxi Xi'an 71006)

This paper uses the literature material law to records for the type of left Arginine (L-Arginine,L-Arg)and cardioascular disease, and sports supplement for cardioascular disease Arginine reviewed the effect of induction, this paper aims to the comprehensive consolidation in the treatment of cardiovascular diseases can provide certain research value.

L-Arginine；Cardiovascular disease；Sports；Research value

G804.5

A

2095-2813(2011)12(b)-0009-03

屈愛靜（1986-），女，河南焦作人，在讀碩士研究生，研究方向：運(yùn)動(dòng)生理學(xué)。

郭素麗（1987-），女，山西長(zhǎng)治人，在讀碩士研究生，研究方向：運(yùn)動(dòng)生理學(xué)。

王偉（1985-），男，陜西戶縣人，在讀碩士研究生。