(廣西崇左市人民醫(yī)院內(nèi)二科,廣西 崇左 532200 E-mail：zhouliq123@163.com)

進展性腦卒中(progressive stroke,PS)是缺血性腦血管病最為常見的臨床類型之一,往往可造成患者嚴重而持久的神經(jīng)功能受損,嚴重影響腦卒中患者預后,是導致卒中患者死亡的重要原因。目前對進展性腦卒中的發(fā)病機制尚未完全清楚,認為主要由腦部和系統(tǒng)兩方面因素構(gòu)成,隨著血管及腦部影像學技術的發(fā)展,臨床醫(yī)師可依據(jù)影像學所了解的潛在病因而采取相應針對性的預防和治療措施。筆者就該病的發(fā)病機制、預測手段及治療方法加以綜述。

1 發(fā)病機制

1.1 血液流變學和血脂異常 缺血性腦卒中患者纖溶酶和凝血因子活性增強,纖維蛋白原及血液黏度均升高,當腦卒中發(fā)生時,腦血管局部血流阻力增大或中斷,形成低灌注,微循環(huán)障礙,局部凝血因子進一步上升以及血液黏度和纖維蛋白原含量改變,造成血栓蔓延、缺血范圍擴大,進一步發(fā)展成為進展性腦卒中。劉青蕊等[1]對照研究發(fā)現(xiàn)進展性腦梗塞組全血黏度、纖維蛋白原均明顯高于非進展組(P＜0.05),32例進展組患者全血黏度增高,高切變黏度升高表示紅細胞變形性下降,而低切黏度升高表示血紅細胞壓積和聚集率增高,提示血流變學異?？赡苁菍е履X卒中病情進展的危險因素。血脂異常引起的血液高凝、高黏狀態(tài)與血流變學異常、血小板功能改變密切相關,而血流變學異常也與腦卒中的發(fā)生有直接聯(lián)系。低密度脂蛋白(LDL-C)與血清總膽固醇(TC)可增加頸動脈壁的內(nèi)膜-中膜厚度,促進動脈粥樣硬化斑塊進展,而高密度脂蛋白(HDL-C)則起保護作用,低水平的HDL-C是腦卒中惡化的重要危險因素之一,載脂蛋白A1通過激活卵磷脂-膽固醇乙?；D(zhuǎn)移酶而促進HDL-C的成熟和血漿膽固醇酯化,研究發(fā)現(xiàn)[1,2]進展性組高密度脂蛋白(HDL-C)、載脂蛋白A明顯低于非進展組,總膽固醇(TC)、LDC-C明顯高于非進展組,使腦損害加重,從而導致病情進展。

1.2 感染和炎性反應 對進展性腦卒中近期感染情況的觀察研究[3]發(fā)現(xiàn),進展組患者合并肺部感染、上呼吸道感染及泌尿道感染的發(fā)病率為69.23%,對照組僅為23.08%(P＜0.05),其中以肺部感染為主。肺部感染可引起機體缺氧及二氧化碳(CO2)潴留,繼發(fā)紅細胞增加、紅細胞比積升高和黏附聚集性增強,而白細胞發(fā)生特征性改變?nèi)缱冃?、聚集和黏?且強于紅細胞的改變,更容易引起微循環(huán)障礙,另外在此過程中可釋放自由基、水解酶等有害物質(zhì),并參與血管內(nèi)皮損傷和血小板的聚集,導致進行性腦損害,神經(jīng)功能缺失癥狀進一步加重。炎性反應的特征為上述的紅細胞數(shù)量增加、白細胞黏附聚集及伴隨的活性細胞因子級聯(lián)反應等,發(fā)生原因主要為感染引起的凝血和血管內(nèi)皮功能異常以及粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性升高、促動脈粥樣硬化形成[4],炎性反應使患者機體免疫能力降低,內(nèi)源性皰疹病毒(HSV)激活,進行性加重動脈粥樣硬化,從而導致管腔狹窄或閉塞。

1.3 發(fā)熱 腦卒中后發(fā)熱病因分為感染性因素和非感染性因素,前者主要為呼吸道和泌尿道感染,后者包括卒中后炎癥反應、下丘腦受損及興奮性氨基酸作用等,確切機制尚未完全闡明。腦梗塞后存在缺血半暗帶區(qū),動物實驗表明高溫下半暗帶區(qū)組織進展為腦梗塞的速度加快[5],大規(guī)模臨床前瞻性研究[6]也證實卒中后體溫升高的重要因素為卒中嚴重程度和炎癥反應,在急性期發(fā)熱與不良預后密切相關,在卒中后早期的7天內(nèi),發(fā)熱出現(xiàn)越遲臨床預后越差,同時還發(fā)現(xiàn)進展性腦卒中患者白細胞水平明顯升高。體溫升高對缺血半暗帶神經(jīng)元的存活產(chǎn)生影響引起臨床神經(jīng)功能持續(xù)惡化,其機制可能是[7]：增高興奮性氨基酸水平,包括多巴胺、自由基、谷氨酸、乳酸及丙酮酸等;加重血腦屏障的破壞及缺血腦組織的去極化;損害正常酶功能、降低細胞骨架穩(wěn)定性。

1.4 血壓及血糖 卒中后超急性期高血壓及最初24h內(nèi)的輕微血壓下降均與早期神經(jīng)功能惡化有關,由于缺血區(qū)腦組織部分或完全喪失自身血流量調(diào)節(jié)機制,其血供幾乎完全依賴血壓來維持灌注,血壓降低會減少缺血半暗帶血壓依賴性血供,而血壓升高又會引起缺血組織水腫造成神經(jīng)功能惡化[8]。進展性腦卒中患者多有高血壓史,鮑智穎等[9]報道進展性腦卒中組合并高血壓發(fā)生率為89.58%(43/48),明顯高于對照組(完全性腦梗塞)的48.45%(47/97),患者的動脈血壓基線較高,腦血流量自身調(diào)節(jié)范圍較窄,尤其是脈壓較小的患者血流動力學機制可加重半暗帶區(qū)的缺血,進一步發(fā)展為進展性腦卒中。卒中后血壓升高的原因可能有情緒緊張、顱內(nèi)壓升高、自動調(diào)節(jié)機制失衡、血壓調(diào)節(jié)中樞受損或局部缺血缺氧,對于梗塞周圍腦組織血流下降面積較大的患者,當血壓降低時更容易造成卒中進展。

大量臨床研究證實血糖水平與腦血管病密切相關,而高血糖及糖尿病能導致或加重腦梗塞的觀點已為大多數(shù)學者所認可。高血糖可使腦組織內(nèi)葡萄糖濃度升高,局部無氧酵解增高引起乳酸堆積,造成細胞內(nèi)酸中毒并加重局部腦組織缺血甚至水腫壞死;引發(fā)高黏血癥,導致彌散性血管病變,影響局部腦血流及梗塞區(qū)側(cè)支循環(huán)的恢復,加重腦梗塞;早缺血早期即可誘導氧自由基和一氧化氮的生成[10]。持續(xù)高血糖可導致腦組織的繼發(fā)性損傷,另外糖尿病患者容易發(fā)生低血糖,而腦細胞所需能量幾乎完全依賴血糖,臨床表現(xiàn)為神經(jīng)功能的進一步惡化,甚至造成不可逆損傷。

2 影像學預測

腦卒中發(fā)病24h內(nèi)早期CT異常表現(xiàn)為主要動脈高密度影、腦梗塞區(qū)低密度改變以及腦回變平、增寬和腦溝變淺、消失及輕微占位效應[11],是早期卒中進展的重要預測指標。急性進展腦梗塞患者的CT掃描和血管造影研究發(fā)現(xiàn),進展主要發(fā)生在產(chǎn)生腦水腫較嚴重的大梗塞灶患者,而皮層腦梗塞發(fā)生進展的概率大于深部梗塞,椎基底動脈系統(tǒng)進展的可能性要大于頸動脈系統(tǒng)。肖章紅等[12]報道進展性腦梗塞組CT早期梗塞征象的發(fā)生率明顯高于對照組(非進展組),差異有顯著性(P＜0.05),顱內(nèi)動脈病變發(fā)生率高于顱外動脈,狹窄或閉塞以大腦中動脈和頸內(nèi)動脈為主,狹窄的加重引起遠端動脈灌注壓進一步減低,尤其是分水嶺區(qū),導致病情進展,此現(xiàn)象與影像學研究發(fā)現(xiàn)進展性腦卒中主要為分水嶺梗塞相吻合。卒中發(fā)生后6h內(nèi)經(jīng)顱多普勒超聲技術(TCD)顯示大腦中動脈血流不對稱和血流中斷可預測早期進展,準確率分別為60%和74%,TCD檢出顱內(nèi)動脈閉塞與發(fā)病90天后的神經(jīng)功能恢復不良和死亡有關,其結(jié)果正常則預示早期臨床改善良好,目前TCD已成為進展性腦卒中預測和評價的有用而可靠的技術[13]。

3 治療

由于進展性腦卒中臨床發(fā)生率較高,因此所有急性腦梗塞患者均應密切觀察全身狀況及進行神經(jīng)系統(tǒng)評估,對于顯示出神經(jīng)功能惡化者應明確病因,進展性腦卒中的發(fā)病機制較為復雜,往往是多因素造成的結(jié)果,明確病因并及早針對性治療,防止腦損害的加重,必要時應轉(zhuǎn)至重癥監(jiān)護區(qū)。有條件者選擇合適的診斷方法如 CT、TCD或 MRI、DSA等檢查有利于發(fā)現(xiàn)病因。

3.1 溶栓、抗凝或降纖 進展性腦卒中病情在1～3天甚至1周才達到高峰,呈階梯式加重的過程,黃琪英等[14]認為起病后6h內(nèi)給予尿激酶溶栓治療急性進展性腦卒中安全有效,3h內(nèi)予50萬u靜脈滴注10例中,基本痊愈8例,顯著進步2例,3～6h溶栓20例,基本痊愈17例,顯著進步7例。李軍民等[15]比較6～72h內(nèi)新癥狀、體征出現(xiàn)時即刻給予溶栓與6h內(nèi)溶栓進行療效比較,兩組患者均有改善,且組間差異無顯著性;與王新榮[16]報道結(jié)果相一致,提示溶栓時間窗可適當延長。但溶栓治療有腦出血的危險,采取該措施時應權衡?？鼓蚪道w治療可防止血栓的進一步擴大,有研究報道[17]采用普通肝素治療神經(jīng)功能缺損評分≥25分的患者與應用低分子肝素治療神經(jīng)功能缺損評分≤24分者的臨床療效對比,前者2～3天評分明顯優(yōu)于后者,但7天后差異無顯著性,認為進展較快者應靜脈滴注普通肝素更有效。巴曲酶是目前臨床應用最多的降纖藥物,可降低血漿纖維蛋白原,降低血小板的聚集率和黏附性,減少血栓子的沉積,有效預防再梗塞。

3.2 降溫、降糖治療 高熱者可采用亞低溫腦保護治療,亞低溫發(fā)揮腦保護作用的機制為[18]：降低腦細胞代謝而改善損傷后腦組織缺血缺氧,降低ATP和腦組織耗氧量;抑制內(nèi)源性有害因子的產(chǎn)生和釋放,緩解內(nèi)源性毒性產(chǎn)物對神經(jīng)細胞的損傷作用;減少神經(jīng)細胞蛋白結(jié)構(gòu)的破壞,促進神經(jīng)細胞結(jié)構(gòu)和功能的修復,抑制神經(jīng)細胞凋亡;通過改變?nèi)毖蟾鞣N酶的活性,減輕缺血性神經(jīng)細胞損傷。目前絕大多數(shù)研究[19]證實32～35℃的亞低溫對腦組織有肯定的保護效果,應注意降溫盡可能保持恒定,再升溫過程應緩慢。腦血管疾病患者合并高血糖是病情均較危重、病死率較高,康復慢,因此應及早將血糖控制在正常范圍,急性期患者如處理得當、積極防治,50%～70%的患者有望恢復至基本生活自理或部分自理,降血糖治療強調(diào)早期使用胰島素,起效時間顯著快于口服降糖藥,但應注意發(fā)生低血糖的危險,腦卒中急性期將隨機血糖控制在7.0～11.0mmol/L是比較合理的[20]。

3.3 合理的血壓管理 腦卒中發(fā)生后24h內(nèi)收縮壓下降2.26kPa對于神經(jīng)功能惡化的影響更為明顯,Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)收縮壓下降2.26kPa以上時進展性腦卒中發(fā)生風險顯著提高。腦卒中14天內(nèi)早期病死率及遠期預后與患者血壓呈U型曲線關系,收縮壓在18.62～23.94kPa時病死率最低、預后最佳。對于進展性腔隙性腦梗塞患者可采取升高血壓、擴充血容量及增加腦血流量,防止腦缺血的進展。目前對缺血性腦卒中的治療有兩個問題需解決：急性腦缺血卒中后血壓升高是否需要降壓治療以及有低灌注證據(jù)時是否行升壓治療;卒中后正在進行的抗血壓治療是繼續(xù)使用還是中斷[21]。在目前急性腦卒中的血壓治療指南中多不支持行升壓治療,早期如血壓在24.61/13.97kPa以下可不急于干預,待脫水和患者安靜后血壓可能會緩緩下降,當平均動脈壓在17.29kPa以上時可考慮降壓治療。血壓應逐步降低,血壓的降低不應超過基礎水平的10%～20%,避免在腦血流自身調(diào)定點較高情況下出現(xiàn)受累腦區(qū)低血流灌注風險。對于高血壓患者,應注意血壓過高可能導致的再出血或活動性出血,又要考慮血壓的降低會加快缺血進展的可能。

3.4 腦水腫的防治 進展性腦卒中的腦水腫多出現(xiàn)在發(fā)病后1天內(nèi),隨后的2～3天逐漸加重并達高峰,可持續(xù)7～10天,因此在發(fā)病24h使用脫水劑及時降顱壓,同時應用降顱內(nèi)壓藥物如20%甘露醇、甘油果糖,合并腎功能損害時可改用利尿劑如呋噻米靜脈注射,與甘露醇合用脫水效果可提高,必要時交替應用人體白蛋白提高血漿膠體滲透壓,以達到減輕腦水腫的效果。

3.5 神經(jīng)保護劑的應用 使用神經(jīng)保護劑的目的是干預半暗帶的異常生化及代謝變化,阻斷缺血性級聯(lián)反應,延緩或防止腦細胞死亡,對神經(jīng)保護劑應及早應用,且連續(xù)使用至少24h。目前常用的有：①興奮性氨基酸拮抗劑,如硫酸鎂、苯妥英鈉、拉莫三嗪等;②鈣離子拮抗劑,如尼莫地平、尼卡地平、達莫地平等;③炎性反應抑制劑,如阿司匹林等。各類藥物的作用機制和作用模式不同,通過神經(jīng)保護劑防治興奮性中毒和炎性反應在進展性腦卒中的治療中占重要地位。

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