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顯微鏡下多血管炎相關(guān)肺纖維化3例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

2011-08-15 00:52莊其宏史永紅蘭文斌
中華肺部疾病雜志(電子版) 2011年6期
關(guān)鍵詞:血管炎肺纖維化胸部

莊其宏 史永紅 劉 群 蘭文斌

顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis,MPA)是一種主要累及小血管的系統(tǒng)性壞死性血管炎,多見于中老年患者,腎臟及肺為其最常受累及的器官。肺受累表現(xiàn)為肺泡出血、壞死性氣道炎癥、間質(zhì)炎癥及纖維化,其影像表現(xiàn)不具有特征性[1-2]。近年來關(guān)于MPA肺損害的研究屢見報道,但是MPA相關(guān)肺纖維化(pulmonary fibrosis,PF)本研究病例報道少見[3-4]。為提高對MPA相關(guān)PF的認(rèn)識,回顧性分析了我院在2006年5月至2011年7月期間收治的3例以PF為主要表現(xiàn)的MPA病例及相關(guān)臨床資料,報道如下。

臨床資料

例1,男性,86歲,以反復(fù)咳嗽、氣喘2年,加重2個月。于2006年5月入院,2年前因咳嗽、咳痰、發(fā)熱1周住院,行胸部CT檢查:兩肺彌漫間質(zhì)性改變伴感染并右上肺及兩下肺支氣管擴(kuò)張;尿常規(guī)、腎功能檢查正常??垢腥局委熀棉D(zhuǎn)出院。出院診斷:支氣管擴(kuò)張伴感染,中度貧血。1年后病情反復(fù)再次住院,尿常規(guī)檢查:蛋白(++),紅細(xì)胞(+++);腎功能檢查:尿素氮12.53 mmol/L,肌酐392 μmol/L;B超檢查:雙腎彌漫性病變。因病情加重第3次入院,查體:血壓139/74 mm Hg,貧血貌,右中下肺和左下肺聞及Velcro羅音。血常規(guī)檢查:WBC 6.95×109/L,N 69.99%,HGB 47.2 g/L,PLT 137.3 ×109/L;尿常規(guī)檢查:紅細(xì)胞(+++),蛋白(++);抗核抗體、抗雙鏈DNA、ENA多肽抗體陰性;抗中性粒細(xì)胞漿抗體周型(perinuclearr anti-neutrophilic cytoplasmic antibodies,P-ANCA)陽性,抗髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)抗體陽性(ELISA),抗腎小球基底膜抗體陰性;胸部HRCT檢查:雙肺間質(zhì)纖維化伴感染并支氣管擴(kuò)張,雙側(cè)少量胸腔積液。診斷:MPA,腎功能不全,重度貧血,肺纖維化?;颊呶粗委煟詣映鲈?。

例2,男性,76歲,以反復(fù)咳嗽、咳痰、氣喘3年,間斷咯血1年,加重1周。于2006年5月入院。10個月前因發(fā)熱、咳嗽、痰中帶血1 d住院。行血常規(guī)檢查:HGB 99 g/L;尿常規(guī)檢查:紅細(xì)胞(+),蛋白(+);腎功能檢查:尿素氮2.63 mmol/L,肌酐107 μmol/L;胸部 CT檢查:PF。出院診斷:PF伴感染,血尿待查。因病情復(fù)發(fā)再次入院,查體:血壓154/93 mm Hg,貧血貌,右下肺聞及濕性羅音。血常規(guī)檢查:WBC 6.6 ×109/L,N 77.6%,HGB 77 g/L,PLT 158.1 ×109/L;尿常規(guī)檢查:紅細(xì)胞(+++),蛋白(++);腎功能檢查:尿素氮 35.84 mmol/L,肌酐534 μmol/L;胸部CT檢查:PF伴感染,雙胸腔積液;抗核抗體、抗雙鏈DNA、ENA多肽抗體均陰性;P-ANCA陽性,抗MPO抗體陽性(ELISA),抗腎小球基底膜抗體陰性。診斷:MPA,腎功能不全,腎性貧血,肺纖維化。患者未治療,自動出院。

例3,男性,80歲,以反復(fù)發(fā)熱、氣喘2年,四肢皮下出血3個月,加重2 d。于2011年7月入院。2年前因發(fā)熱、乏力1周于外院行尿常規(guī)檢查:紅細(xì)胞>8000/ml,蛋白(++);腎功能檢查:尿素氮10.1 mmol/L,肌酐72 μmol/L;胸部CT檢查:雙肺間質(zhì)性肺炎;P-ANCA陽性,抗MPO抗體陽性(ELISA)。出院診斷:MPA,間質(zhì)性肺炎。給予強(qiáng)的松及環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)治療。3個月前再次出現(xiàn)乏力、咳嗽、四肢末梢皮下出血,查體:血壓101/53 mm Hg,雙中下肺聞及濕性羅音。復(fù)查腎功能:尿素氮8.91 mmol/L,肌酐 430.8 μmol/L;血常規(guī)檢查:WBC 10.6 ×109/L,N 82.6%,HGB 124 g/L,PLT 84×109/L;ECT檢查:雙側(cè)腎小球濾過功能中度受損,左腎GFR 24.9 ml/min,右腎GFR 21.1 ml/min;胸部HRCT:PF伴肺大泡。診斷:MPA,慢性腎衰竭CKD 3期,肺纖維化。給予環(huán)磷酰胺、甲基強(qiáng)的松龍治療,患者病情好轉(zhuǎn),復(fù)查腎功能:尿素氮9.93 mmol/L,肌酐84.7 μmol/L;尿常規(guī):PRO(+)RBC(-)。

討 論

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophilic cytoplasmic antibodies,ANCA)相關(guān)性小血管炎是一組以累及小血管為主要特征,血清ANCA陽性的自身免疫性疾病。該病以中老年發(fā)病居多,累及多個系統(tǒng)。主要包括MPA、韋格納肉芽腫(Wegner,sgranulomatosis,WG)及變應(yīng)性肉芽腫血管炎(Churg Strauss syndrome,CSS)。

MPA可累及全身臟器組織,可急性起病,也可隱匿起病,可侵犯腎臟、皮膚和肺等臟器的小動脈、微動脈、毛細(xì)血管和微小靜脈,常表現(xiàn)為壞死性腎小球腎炎和肺毛細(xì)血管炎。其病理特征為小血管的節(jié)段性纖維素樣壞死,無肉芽腫形成,免疫組織學(xué)檢查無或僅有少量免疫復(fù)合物沉積。MPA為典型的跨學(xué)科疾病,臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,缺乏特異性,自癥狀出現(xiàn)至確診往往達(dá)數(shù)月甚至數(shù)年,臨床誤診、漏診率高。

MPA目前尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn),如出現(xiàn)系統(tǒng)性損害并有肺部受累、腎臟受累及出現(xiàn)可觸及的紫癜應(yīng)考慮MPA的診斷,尤其是有抗MPO抗體陽性者。歐洲多中心聯(lián)合研究結(jié)果證實(shí),C-ANCA合并抗PR3抗體陽性或P-ANCA合并抗MPO抗體陽性,則診斷ANCA相關(guān)性小血管炎的特異性達(dá)99%[5]。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會2011年MPO的診斷及治療指南,以下情況有助于診斷:①中老年,以男性多見;②具有起病的前驅(qū)癥狀;③腎臟損害表現(xiàn):蛋白尿、血尿或(及)急進(jìn)性腎功能不全等;④伴有肺部或肺腎綜合征的臨床表現(xiàn);⑤伴有胃腸道、心臟、眼、耳、關(guān)節(jié)等全身各器官受累表現(xiàn);⑥ANCA陽性;⑦腎、肺活檢有助于診斷[6]。上述3例患者均為老年男性,具有肺部受累及腎臟損害表現(xiàn),P-ANCA陽性、抗MPO抗體陽性,結(jié)合病史和有關(guān)檢查排除職業(yè)危險因素、藥物、過敏、結(jié)締組織疾病,診斷MPA。3例患者均出現(xiàn)進(jìn)行性氣短,胸部HRCT特征表現(xiàn)雙下肺外周蜂窩肺形成及牽拉性支氣管擴(kuò)張,可以排除非特異性間質(zhì)性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia,NSIP)、急性間質(zhì)性肺炎(acute interstitial pneumonia,AIP),免疫功能檢查除外其他結(jié)締組織疾病,盡管未行肺活檢,臨床診斷肺纖維化(pulmonary fibrosis,PF)成立。

我們復(fù)習(xí)近期國內(nèi)外文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn),對于肺纖維化和ANCA陽性、系統(tǒng)性血管炎之間可能存在的聯(lián)系,目前尚未完全清楚。在過去的6年中,國外五個回顧性病例對照研究表明,肺纖維化是ANCA相關(guān)性血管炎經(jīng)常被忽視的一個表現(xiàn),尤其是MPA病例[7]。對于MPA肺損害,臨床醫(yī)生過多關(guān)注于彌漫性肺泡出血,而事實(shí)上MPA相關(guān)肺纖維化并不少見,且與疾病預(yù)后密切相關(guān)。Foulon等[8]報道7例MPA病例,其中6例在確診之前僅表現(xiàn)為肺纖維化,且預(yù)后不佳。6例在診斷肺纖維化后(87±53)個月和診斷MPA后(37±37)個月死亡。Tzelepis等[9]報道經(jīng)活檢證實(shí)的MPA病例33例,12例患者(36%)診斷時伴有肺纖維化,該組患者病死率增加。合并PF者6例死亡(6/12),而無PF者1例死亡(1/21),從而證實(shí)MPA合并PF預(yù)示較差。國內(nèi)文獻(xiàn)報道MPA致肺纖維化的比例不盡相同:趙明輝等[3]報道52例MPA中75.0%肺受累,19.4%為肺纖維化;尹宏恩等[4]統(tǒng)計了16例MPA病例,74%出現(xiàn)肺纖維化;靳建軍等[10]報道50例MPA,32%表現(xiàn)為肺纖維化??梢姺卫w維化是MPA的常見表現(xiàn),已日益引起臨床醫(yī)生重視。

MPA發(fā)生PF的機(jī)制目前尚未完全清楚,Kamiya等[11]回顧性分析2例經(jīng)外科肺活檢確診的MPA病例,病理顯示大量肺泡出血及肺泡間隔中性粒細(xì)胞浸潤,顯示存在肺毛細(xì)血管炎。有學(xué)者提出以下兩個可能機(jī)制:①PF與慢性、亞臨床性肺泡出血有關(guān);②MPO抗原在致炎細(xì)胞因子的作用下異位到中性粒細(xì)胞胞膜表面,在循環(huán)ANCA作用下,誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)生氧自由基[12]。高水平的氧自由基有細(xì)胞毒性作用,造成血管內(nèi)皮損傷,而低水平氧自由基可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖,引起肺纖維化[13-14]。

結(jié)合本組3例MPA患者,例1首發(fā)表現(xiàn)為肺纖維化,例2、例3肺腎受累同時出現(xiàn),胸部HRCT均顯示典型肺纖維化,包括網(wǎng)狀陰影、支氣管擴(kuò)張、肺大皰、蜂窩肺及磨玻璃樣改變。本組病例證實(shí)了胸部HRCT在MPA肺損害中重要的診斷價值,歐洲血管炎研究組則建議把胸部CT檢查作為系統(tǒng)性血管炎的篩查項目之一。3例患者隨病程進(jìn)展出現(xiàn)腎損害、腎功能不全,但均以肺纖維化首發(fā)就診。例1、例2肺部癥狀出現(xiàn)在先,最早1例出現(xiàn)在腎損害前1年,未引起注意,直至出現(xiàn)腎功能不全后才確診MPA。追溯其診斷前1年均已出現(xiàn)蛋白尿和鏡下血尿,但臨床醫(yī)生僅關(guān)注肺部病變本身,未及時行ANCA檢測明確診斷。

作為MPA最常累及的臟器,肺腎可以同時起病,也可以續(xù)貫受累。Bhanji等[15]總結(jié)了58例伴有PF的MPA病例,發(fā)現(xiàn)22例先出現(xiàn)PF,后出現(xiàn)腎損害。1例先出現(xiàn)腎損害,后出現(xiàn)PF。余35例同時出現(xiàn)肺腎損害。本組3例均出現(xiàn)PF與腎損害,例1先出現(xiàn)PF,1年后出現(xiàn)腎炎,例2、例3腎炎與PF同時發(fā)生。因此,PF可以是MPA早期重要的臨床表現(xiàn),可以先于急進(jìn)性腎炎、肺出血長期隱匿存在。有文獻(xiàn)報道出現(xiàn)PF至其他系統(tǒng)性損害出現(xiàn)的時間最長可達(dá)7年[16]。

此外,在出現(xiàn)其他系統(tǒng)性損害,尤其是腎累及之前,MPA相關(guān)肺纖維化容易誤診為特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF),如例1、例2患者。Nozu等[17]比較19例ANCA陽性肺纖維化與34例ANCA陰性肺纖維化患者的臨床癥狀、肺功能、胸部CT、支氣管肺泡灌洗液、疾病預(yù)后轉(zhuǎn)歸等臨床特征,表明兩者之間差別不大。眾所周知,IPF多為臨床診斷,部分患者經(jīng)過長期隨診后出現(xiàn)了典型的膠原血管病表現(xiàn),則被確認(rèn)為繼發(fā)性肺纖維化。本組3例臨床表現(xiàn)肺纖維化患者均出現(xiàn)ANCA陽性,尤其是特異性高的抗MPO抗體陽性,同時合并腎損害,故首先考慮MPA相關(guān)肺纖維化。結(jié)合上述3個病例,我們認(rèn)為避免漏診、誤診的關(guān)鍵是臨床診斷肺間質(zhì)纖維化后,應(yīng)常規(guī)要排除ANCA相關(guān)性血管炎,及時檢測ANCA,即使陰性,仍需動態(tài)追蹤隨訪。

鑒于肺纖維化與ANCA相關(guān)小血管炎(ANCA associated systemic vasculitis,AASV)預(yù)后直接相關(guān),且AASV相關(guān)PF預(yù)后并不比IPF好[18]。因此,早期確診,在出現(xiàn)不可逆的肺纖維化前及時干預(yù)治療,則可提高患者的生活質(zhì)量及生存率。如例3診斷較為及時,經(jīng)糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)治療,患者ANCA轉(zhuǎn)陰,受損腎功能得以完全恢復(fù)。

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