盧 剛 吳 越 黃禮明 吳 旭 王衛(wèi)余

（浙江省人民醫(yī)院，浙江杭州 310014）

隨著檢測(cè)技術(shù)的不斷提高，高泌乳素血癥（hyperprolactinemia，HPL）已成為婦科、內(nèi)分泌科和神經(jīng)外科常見(jiàn)的內(nèi)分泌紊亂性疾病，一般人群的患病率為0.4%，伴有生殖功能失調(diào)患者的比例可高達(dá)9%～17%，女性的發(fā)生率明顯高于男性。目前關(guān)于HPL的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)均已達(dá)成共識(shí)，但對(duì)于非泌乳素腺瘤的HPL在是否需要治療方面仍存在諸多爭(zhēng)議[1]。筆者對(duì)門(mén)診收治的31例非泌乳素腺瘤的特發(fā)性HPL患者進(jìn)行了血清泌乳素（prolactin，PRL）水平的定期檢測(cè)隨訪，同時(shí)觀察鳥(niǎo)氨酸-瓜氨酸藥用組合物輔助治療后患者PRL水平動(dòng)態(tài)變化，評(píng)價(jià)該藥用組合物對(duì)降低非泌乳素腺瘤的特發(fā)性HPL患者血清PRL水平的作用及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

31例患者均為女性，年齡29～51歲。均因月經(jīng)失調(diào)、泌乳原因經(jīng)PRL檢測(cè)確定為HPL就診。其中，既往有兩次以上人工流產(chǎn)史的8例，有橋本氏甲狀腺炎病史的3例，因患焦慮癥和抑郁癥服藥治療的4例，高血壓長(zhǎng)期服藥治療的6例。

1.2 入選條件

31例患者均經(jīng)頭顱MR、乳腺及婦科B超等檢查明確無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌和泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤疾患病史，同時(shí)明確患者非產(chǎn)后哺乳期，3個(gè)月內(nèi)無(wú)人工流產(chǎn)史，無(wú)服用溴隱亭等多巴胺受體激動(dòng)劑治療或停藥3個(gè)月以上。

1.3 方法

采用由奧默醫(yī)藥公司提供的專利藥用組合物Y235口服藍(lán)衣片（知識(shí)產(chǎn)權(quán)專利申請(qǐng)?zhí)枺?3117070.6；產(chǎn)品專利號(hào)：CN1451426，20101061618；英文名：Blegent；中文名：藍(lán)氧片）。患者簽署知情同意和登記隨訪，服用藍(lán)氧片（劑量：每次兩片，早晚各一次）后間隔一個(gè)月復(fù)查血清PRL，隨訪3個(gè)月。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查

均采用天津德普公司生產(chǎn)的DPC-IMMULIT發(fā)光儀及配套試劑，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清PRL，部分患者根據(jù)病情同期檢測(cè)性激素全套（卵泡刺激素、黃體生成素、孕酮、睪酮和雌二醇）和甲狀腺功能（促甲狀腺素和甲狀腺激素T3、T4及游離T3、T4）。

2 結(jié)果

2.1 內(nèi)分泌檢測(cè)結(jié)果

血清PRL的正常對(duì)照值為：1.20～29.93ng/mL。31例患者就診時(shí)的血清PRL值為36.43～87.16ng/mL，平均67.64ng/ mL，其中血清PRL值低于50ng/mL的患者7例。服用藍(lán)氧片一個(gè)月后復(fù)查，血清PRL值21.32～69.72ng/mL，平均60.19ng/ mL，其中11例血清PRL值低于50ng/mL；兩個(gè)月后復(fù)查，血清PRL值26.11～56.44ng/mL，平均47.62ng/mL，22例血清PRL值低于50ng/mL；停用藍(lán)氧片1個(gè)月后復(fù)查，血清PRL值為14.98～52.77ng/mL，平均44.37ng/mL。

2.2 隨訪結(jié)果

31例患者隨訪3個(gè)月后，9例月經(jīng)基本正常，7例月經(jīng)延期，其余15例仍月經(jīng)不規(guī)則或閉經(jīng)?；冀箲]癥和抑郁癥的4例患者中，2例自訴焦慮和抑郁癥狀有所緩解。3例橋本氏甲狀腺炎患者的甲狀腺功能測(cè)定檢查激素水平無(wú)進(jìn)一步減退。同時(shí)患有高血壓的6例患者中，維持原劑量的降壓藥物治療，4例患者的舒張壓明顯下降，血壓基本保持平穩(wěn)。

3 討論

PRL的釋放和分泌僅受下丘腦泌乳素抑制因子的調(diào)控，對(duì)女性的生理作用主要包括促進(jìn)乳腺發(fā)育和哺乳期泌乳，任何導(dǎo)致這類生理性釋放抑制因子分泌減少或PRL異常分泌增加的因素均可導(dǎo)致HPL的發(fā)生，而異常增高的PRL則具有抑制生育和拮抗性腺的作用，可導(dǎo)致卵巢功能的減退。HPL的影響因素眾多，除了生理性（妊娠、哺乳、劇烈運(yùn)動(dòng)等）、藥物性（各種多巴胺受體阻斷劑、降壓藥和避孕藥物等）和病理性（內(nèi)分泌和代謝性疾病、腫瘤）的因素以外，還包括部分所謂特發(fā)性的HPL[1-3]。過(guò)高的血清PRL水平可以抑制促性腺激素釋放素和促性腺激素的分泌和釋放，從而抑制性激素的合成及分泌，并因此阻礙卵泡顆粒細(xì)胞誘導(dǎo)的芳香化酶活性物質(zhì)的產(chǎn)生，抑制卵泡刺激素誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞合成雌激素，臨床上多表現(xiàn)為月經(jīng)異常、不孕和溢乳，嚴(yán)重的可能出現(xiàn)第二性征改變和骨質(zhì)疏松等。溴隱亭等多巴胺受體激動(dòng)劑治療可有效逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌紊亂的惡性循環(huán)，但由于特發(fā)性HPL患者常因病因不明不愿接受或無(wú)法耐受溴隱亭治療所致的嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)，月經(jīng)異常和溢乳等情況可持續(xù)反復(fù)出現(xiàn)。

研究證實(shí)，精氨酸作為一種潛在的內(nèi)分泌促分泌物質(zhì)，可以誘導(dǎo)腦垂體釋放生長(zhǎng)激素和與之分子結(jié)構(gòu)相似的PRL，但對(duì)PRL的這種誘導(dǎo)釋放并非精氨酸直接作用的結(jié)果，而是通過(guò)精氨酸在體內(nèi)通過(guò)脫氨基反應(yīng)生成的一氧化氮或類似的含氮化合物構(gòu)成的精氨酸-一氧化氮通路所進(jìn)行的免疫調(diào)控實(shí)現(xiàn)的[4-5]。PRL的免疫受體存在于胸腺瘤細(xì)胞、單核細(xì)胞及正常T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，PRL的反應(yīng)是一種免疫應(yīng)答而不是直接的免疫刺激。精氨酸對(duì)PRL的免疫調(diào)控包括內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌機(jī)制等多重作用途徑，在生理?xiàng)l件下可誘導(dǎo)和增加妊娠和哺乳期婦女體內(nèi)的PRL釋放以促進(jìn)乳腺的發(fā)育和泌乳，而對(duì)病理性的PRL異常分泌增加則可能通過(guò)上調(diào)免疫抑制，下調(diào)過(guò)高的炎癥反應(yīng)的方式來(lái)維持機(jī)體的免疫平衡，從而降低PRL的水平[6]。盡管精氨酸免疫作用的分子調(diào)節(jié)及其機(jī)制還有待于進(jìn)一步的研究，但精氨酸的這種免疫刺激特性對(duì)疾病或創(chuàng)傷的治療無(wú)疑具有較高的輔助作用。本研究證實(shí)，特發(fā)性HPL患者經(jīng)輔助添加鳥(niǎo)氨酸-瓜氨酸藥用組合物后，血清PRL值有明顯的下降趨勢(shì)，隨訪結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，約1/3的患者月經(jīng)逐漸恢復(fù)正常。近期大量研究表明，精氨酸同時(shí)還具有降低腦組織中興奮性氨基酸的含量及升高抑制性氨基酸的含量的腦保護(hù)作用[7]。精氨酸-一氧化氮通路在其他許多疾病的演化過(guò)程中也起著極為重要的作用，包括高血壓、腫瘤免疫、創(chuàng)傷修復(fù)以及糖尿病等[8]。本組研究也發(fā)現(xiàn)，6例同時(shí)患有高血壓的HPL患者中，4例舒張壓明顯下降，隨訪期間血壓維持穩(wěn)定。

精氨酸及其代謝產(chǎn)物一氧化氮等在疾病的輔助治療方面具有重要作用，現(xiàn)已在臨床營(yíng)養(yǎng)中得到廣泛應(yīng)用。專利藥用組合物Y235由天然氨基酸和天然中藥提取物形成的活性成分與相關(guān)輔料混合而成，主要成分包括：鳥(niǎo)氨酸、瓜氨酸、人參皂甙、銀杏總黃酮和總內(nèi)酯以及大棗多糖。其降低HPL患者PRL水平的作用機(jī)制主要與鳥(niǎo)氨酸和瓜氨酸在人體內(nèi)參與精氨酸代謝的尿素循環(huán)有關(guān)。內(nèi)源性精氨酸是確保人和動(dòng)物獲得理想生長(zhǎng)和維持體內(nèi)氮平衡所必需的，也是高能物質(zhì)磷酸肌酸合成原料胍乙酸唯一的氨基來(lái)源，并能轉(zhuǎn)化生成瓜氨酸和一氧化氮；瓜氨酸在體內(nèi)能再循環(huán)合成轉(zhuǎn)化為內(nèi)源性的精氨酸，因此能替代精氨酸促進(jìn)動(dòng)物的生長(zhǎng)，而鳥(niǎo)氨酸能參與精氨酸的很多生化和藥理學(xué)過(guò)程，但不能替代精氨酸。精氨酸不易經(jīng)消化道吸收，通過(guò)口服專利配比的鳥(niǎo)氨酸和瓜氨酸輔之以天然中藥提取的有效成分可以有效地在人體內(nèi)產(chǎn)生內(nèi)源性精氨酸，達(dá)到預(yù)期的藥理和輔助治療作用。

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