張澍

國家心血管病中心 阜外心血管病醫(yī)院

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床中最常見的心律失常之一。盡管房顫抗凝治療預(yù)防血栓栓塞事件的有效性和重要性已有很多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，然而許多房顫患者，甚至有多個(gè)危險(xiǎn)因素的高危房顫患者，未接受任何預(yù)防抗凝治療。華法林作為傳統(tǒng)有效的房顫抗凝治療藥物，因影響因素較多和頻繁抽血監(jiān)測，在實(shí)際臨床應(yīng)用中受到很大限制。近年來新型抗凝藥物不斷涌現(xiàn)，大型臨床試驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞，無需調(diào)整劑量，無需監(jiān)測，有可能替代華法林。美國和歐洲也于近年更新了房顫治療指南，推薦不同危險(xiǎn)的房顫患者選擇不同的抗凝治療方案。

1 華法林抗凝治療存在的問題

上個(gè)世紀(jì)5個(gè)主要臨床試驗(yàn)（A FA S A K、SPAF、BAATAF、SPINAF、CAFA）薈萃分析結(jié)果確立了華法林抗凝治療的有效性和相對(duì)安全性。華法林適應(yīng)證范圍廣泛，可用于高危房顫，房顫復(fù)律，瓣膜移植，深靜脈血栓，肺栓塞等，價(jià)格便宜，是目前大多指南推薦的口服抗凝藥物。但是華法林抗凝治療中存在的許多問題導(dǎo)致華法林使用嚴(yán)重不足。（1）華法林影響因素較多：許多食物、藥物及遺傳等因素均可影響華法林的作用；（2）治療/安全窗口窄（INR在 2～3）：抗栓療效與出血風(fēng)險(xiǎn)共存，即使INR在治療窗口內(nèi)，仍存在出血風(fēng)險(xiǎn)；另外不同患者相同INR值出血風(fēng)險(xiǎn)卻不同；（3）需要頻繁抽血監(jiān)測 INR，不僅增加費(fèi)用，還導(dǎo)致患者的順從性下降；（4）需頻繁調(diào)整劑量：由于個(gè)體代謝基因型不同，達(dá)標(biāo)需要的劑量可能變異很大，另外治療中受藥物食品等影響因素也需不斷調(diào)整劑量。（5）強(qiáng)調(diào)INR值達(dá)標(biāo)達(dá)到治療時(shí)間的60%以上，如果INR達(dá)標(biāo)到治療范圍的時(shí)間＜60%，有可能完全抵消服用華法林的獲益。

華法林的使用不足是廣泛存在的。近期Lip教授[1]等對(duì)1997～2008年的98個(gè)房顫抗凝治療研究進(jìn)行了系統(tǒng)回顧，高危人群抗凝治療率＜70%定義為治療不足。分析發(fā)現(xiàn)，29個(gè)研究人群為有卒中史/TIA需接受抗凝治療，其中25個(gè)研究報(bào)道抗凝治療不足，21個(gè)研究口服抗凝治療水平低于60%。在報(bào)道CHADS2積分≥2的9個(gè)研究中有7個(gè)研究抗凝治療率＜70%。上述結(jié)果提示除了臨床醫(yī)師的認(rèn)識(shí)外，華法林存在的問題導(dǎo)致在臨床實(shí)踐中房顫患者抗凝治療的嚴(yán)重不足。雖然指南推薦對(duì)于不能或不愿應(yīng)用華法治療者可用抗血小板藥物阿司匹林和氯吡格雷替代治療，但是臨床試驗(yàn)[2]證實(shí)阿司匹林+氯吡格雷預(yù)防卒中和血栓栓塞的療效不如華法林，而單用阿司匹林療效不如雙重抗血小板藥物[3]。

2 認(rèn)識(shí)新的抗凝藥物

過去幾十年來，人們一直致力于尋找能替代華法林的理想的新型口服抗凝藥物，具備不劣于華法林抗凝效果、出血并發(fā)癥發(fā)生率低、不需要頻繁抽血監(jiān)測或調(diào)整劑量、服用方法簡單且有良好的安全耐受性等特征。目前研究熱點(diǎn)是開發(fā)特異性作用于凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中關(guān)鍵凝血因子（主要是因子Xa和IIa）抑制劑。

2.1 因子Xa抑制劑

已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)的因子Xa抑制劑包括利伐沙班（Rivaroxaban），阿哌沙班（Apixaban）和依杜沙班（Edoxaban）。

利伐沙班在預(yù)防和治療骨科全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(TKA)和全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(THA)后靜脈血栓栓塞（VTE）的有效性和安全性已得到多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)并被應(yīng)用于臨床。房顫預(yù)防血栓栓塞試驗(yàn) （ROCKET AF）是利伐沙班在非心臟瓣膜病性房顫患者中抗凝治療的III期臨床研究[4]。研究結(jié)果顯示與華法林控制INR（2～3）相比，伐沙班20 mg/天治療組卒中和血栓發(fā)生率較低，嚴(yán)重出血發(fā)生率相似，提示在非瓣膜病性房顫患者中利伐沙班療效與華法林相當(dāng)，且無需劑量調(diào)整，無需監(jiān)測INR，有望在臨床中替代華法林。

阿哌沙班的III期臨床試驗(yàn)ARISTOTLE研究[5]是比較阿派沙班5 mg bid與校正劑量的華法林（INR控制在2.0～3.0），平均隨訪1.8年，其結(jié)果作為最大亮點(diǎn)在2011年ESC年會(huì)上報(bào)道。對(duì)于有一項(xiàng)卒中危險(xiǎn)因素的房顫患者，與華法林相比，阿哌沙班可將卒中或系統(tǒng)性栓塞、大出血、死亡率分別降低21%、31%和11%，阿哌沙班在預(yù)防卒中或系統(tǒng)性栓塞方面優(yōu)于華法林，且出血更少、死亡率較低。AVERROSE研究[6]是在不能或不愿意服用華法林的房顫患者中應(yīng)用阿哌沙班預(yù)防血栓事件的隨機(jī)對(duì)照研究，因阿哌沙班療效明確優(yōu)于阿司匹林而提前終止，繼續(xù)進(jìn)行延長開放的觀察。阿哌沙班的研究結(jié)果鼓舞人心，很有可能改變臨床實(shí)踐。

依杜沙班對(duì)于房顫患者預(yù)防血栓栓塞事件的III期臨床試驗(yàn)ENGAGE AF-TIMI 48研究正在進(jìn)行。

2.2 凝血酶抑制劑

因子IIa即凝血酶，是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的最后環(huán)節(jié)。達(dá)比加群酯是新型口服凝血酶抑制劑，口服吸收后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群，與凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，阻斷血栓形成。同時(shí)還可從纖維蛋白-凝血酶結(jié)合體上解離，發(fā)揮可逆的抗凝作用。RE-LY研究[7]是達(dá)比加群酯在房顫患者預(yù)防腦卒中的大規(guī)模前瞻性、隨機(jī)、雙肓非劣效性研究，達(dá)比加群酯110 mg bid預(yù)防房顫患者腦卒中和體循環(huán)栓塞的作用與華法林相當(dāng)，但出血的發(fā)生率低于華法林（2.71% vs.3.76%），而150 mg bid預(yù)防腦卒中和體循環(huán)栓塞的作用優(yōu)于華法林，出血的發(fā)生率與華法林相當(dāng)(3.11% vs.3.36%)，顱內(nèi)出血率較華法林明顯降低。2010年10月19日，美國FDA批準(zhǔn)用于房顫患者的一級(jí)預(yù)防。AHA房顫指南專門為達(dá)比加群酯進(jìn)行更新[8]，推薦達(dá)比加群酯可作為華法林的替代用藥用于房顫抗凝治療。

3 中國房顫抗凝治療現(xiàn)狀

根據(jù)2003年中國房顫流行病學(xué)研究，中國30歲以上人群房顫患病率為0.65%，估計(jì)全國房顫患病人數(shù)約420萬。而房顫患者抗凝治療存在諸多問題：

（1）房顫抗凝治療率很低，2004年的流行病學(xué)資料顯示60%的房顫患者未接受任何抗凝治療。

（2）華法林抗凝使用率極低，2004年房顫資料中華法林治療率只有2%，2007年阜外醫(yī)院資料非瓣膜性房顫患者中只有7.1%，這與華法林藥物自身存在的局限性以及中國醫(yī)師對(duì)華法林出血并發(fā)癥的顧慮有關(guān)。

（3）中國醫(yī)師對(duì)于依據(jù)危險(xiǎn)評(píng)估確定抗凝治療策略的認(rèn)識(shí)不足，回顧性資料顯示，CHADS2評(píng)分低危、中危和高?；颊咧腥A法林治療比例相似。

（4）臨床中房顫合并冠心病患者越來越多，抗栓治療面臨出血風(fēng)險(xiǎn)的困境。

4 房顫抗凝治療未來方向

4.1 新型抗凝藥物是否真的優(yōu)于華法林？

新型抗凝藥物有許多華法林不具備的優(yōu)點(diǎn)，比如起效快，藥物間相互作用較少，不需要頻繁監(jiān)測等，因此有可能提高抗凝治療依從性，提高房顫抗凝治療率。但新型抗凝藥物應(yīng)用于臨床還存在一些問題。有報(bào)道[9]應(yīng)用達(dá)比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班時(shí)出現(xiàn)肝酶升高的副作用。達(dá)比加群酯不能與奎尼丁、維拉帕米、克拉霉素、胺碘酮或其它P糖蛋白抑制劑同時(shí)應(yīng)用，存在藥物間相互作用。因?yàn)檫_(dá)比加群酯和利伐沙班主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全的患者需慎用。不需要監(jiān)測INR是新型抗凝藥物的優(yōu)勢，但同時(shí)也無法調(diào)整抗凝治療的強(qiáng)度，無法確定抗凝治療是否有效或無效。新型抗凝藥物半衰期短，長期持續(xù)用藥對(duì)于房顫抗凝效果就極為重要。目前尚無特異的新型抗凝藥物拮抗劑，如何治療或拮抗新型抗凝藥物導(dǎo)致的出血也是問題。幸運(yùn)的是目前研究[10]顯示新鮮的冰凍血漿和凝血酶原可以逆轉(zhuǎn)幾種新型抗凝藥物的抗凝作用。另外新型抗凝藥物價(jià)格昂貴，臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)不多，能否真正在臨床實(shí)踐中代替華法林，還有待臨床驗(yàn)證。

4.2 優(yōu)化華法林房顫抗凝治療

目前華法林仍然是房顫抗凝治療的主流用藥。如何提高華法林抗凝治療率和有效率極為重要。近年來研究發(fā)展了許多優(yōu)化華法林抗凝治療策略的方法，如建立專門的抗凝門診，家庭監(jiān)測INR，建立預(yù)測華法林抗凝效果的個(gè)體化模型、選擇合理的抗凝強(qiáng)度等。

已有研究證實(shí)抗凝門診可顯著提高抗凝治療有效率和提高臨床預(yù)后。家庭監(jiān)測INR的優(yōu)勢還有爭議。根據(jù)患者臨床特征和基因型建立預(yù)測模型可能較為有前途[11]。根據(jù)患者的年齡、BMI、性別、血栓高危因素等臨床特征，結(jié)合患者CYP2C9和VKORC1基因型，為患者選擇最適合的華法林起始應(yīng)用劑量，患者能較快達(dá)到抗凝穩(wěn)態(tài)并堅(jiān)持用藥。

根據(jù)不同人群選擇合適的抗凝強(qiáng)度對(duì)于優(yōu)化華法林治療同樣非常重要。日本非瓣膜性房顫血栓栓塞二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)結(jié)果[12]顯示在老年人中，低強(qiáng)度抗凝治療（ INR 值在 1.5 ～ 2.1 ）既具有明確的抗凝效果，且出血并發(fā)癥明顯少于常規(guī)強(qiáng)度抗凝治療（ 2.2 ～ 3.5）。中國人非瓣膜性心房顫動(dòng)抗凝研究(CATAF)結(jié)果同樣證實(shí)，華法林低抗凝強(qiáng)度組（INR 值在 1.6 ～ 2.0）與標(biāo)準(zhǔn)抗凝強(qiáng)度組（INR 值在 2.1 ～ 2.5）比較，血栓栓塞事件無差異，出血并發(fā)癥發(fā)生率無差異。因此中國人可能通過低抗凝強(qiáng)度治療達(dá)到預(yù)防血栓栓塞的目的，而且更容易調(diào)整INR在目標(biāo)范圍內(nèi)。雖然各指南仍強(qiáng)調(diào)控制INR2～3，在臨床實(shí)踐中要注重個(gè)體化的抗凝強(qiáng)度。

4.3 左心耳封堵術(shù)

經(jīng)皮左心耳封堵（LAA）是近年來發(fā)展起來的一種使用特制的封堵器使左心耳閉塞，從而預(yù)防房顫血栓栓塞的治療方法。PROTECT-AF研究[13]結(jié)果顯示缺血性和出血性卒中發(fā)生率在LAA組和華法林治療組無差異，提示LAA預(yù)防血栓栓塞事件療效不劣于華法林，出血事件略低于華法林，但手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)略高，其安全性還有待進(jìn)一步的臨床評(píng)價(jià)。

4.4 維持竇性心律

維持竇性心律是減少血栓栓塞事件的最好方式。ESC2010和AHA2011房顫治療新指南[14-15]均推薦應(yīng)用抗心律失常藥物（如決奈達(dá)隆或可達(dá)龍）可有效減少陣發(fā)性房顫的復(fù)發(fā)，或提高持續(xù)性房顫轉(zhuǎn)復(fù)竇律的成功率，但維持竇律的效果目前仍非常有限，要重視抗心律失常藥物的安全性。另外，隨著房顫射頻消融技術(shù)的發(fā)展，在先進(jìn)電生理中心由經(jīng)驗(yàn)豐富的術(shù)者進(jìn)行房顫射頻消融治療的成功率增高，也有望減少房顫血栓事件的發(fā)生。

4.5 平衡血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)

從ESC2010房顫治療指南推出的出血風(fēng)險(xiǎn)積分的危險(xiǎn)因素可以發(fā)現(xiàn)，高齡、高血壓、既往卒中等既是卒中的危險(xiǎn)因素，又是出血的危險(xiǎn)因素。因此血栓栓塞高?；颊撸绕涫抢夏昊颊?，很大可能也是出血的高?；颊摺：芏嗲闆r下抗栓治療的選擇較為棘手，需權(quán)衡低INR時(shí)卒中風(fēng)險(xiǎn)和高INR時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)，選擇適當(dāng)?shù)目鼓幬锖退幬飫┝?。我們推薦根據(jù)卒中危險(xiǎn)積分和出血風(fēng)險(xiǎn)積分的危險(xiǎn)分層選擇抗凝策略，如對(duì)于出血高危的患者，無論卒中血栓危險(xiǎn)處于何種水平，均應(yīng)選擇低劑量、低強(qiáng)度抗凝治療。

雖然房顫抗凝治療研究取得了較大進(jìn)展，但臨床實(shí)踐中房顫抗凝治療遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足，因此要重視房顫患者的抗凝治療，尤其是血栓高?；颊叩目鼓委?，及時(shí)優(yōu)化華法林抗凝治療策略。我們期待新型抗凝藥物的臨床應(yīng)用，同時(shí)積極發(fā)展房顫抗凝治療新方法、新策略。

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