張澍 黃德嘉 華偉 沈法榮 王方正
代表中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏分會(huì)心臟再同步治療專家工作組
充血性心力衰竭是心內(nèi)科治療學(xué)上的難題,是使患者喪失工作能力,具有較高患病率和死亡率的嚴(yán)重疾患。流行病學(xué)資料顯示:美國(guó)大約有500萬(wàn)人罹患心力衰竭,每年新增病例55萬(wàn);全球心力衰竭患病人數(shù)高達(dá)2 250萬(wàn),每年新增病例數(shù)約200萬(wàn)[1-3]。我國(guó)2003年一項(xiàng)心力衰竭流行病學(xué)調(diào)查資料顯示,在35~74歲人群中,心力衰竭患病率為0.9%。按此比率推算,我國(guó)35~74歲人群中約有心力衰竭患者400萬(wàn)人[4]。心力衰竭的死亡率與臨床嚴(yán)重程度相關(guān)。就中、重度心力衰竭而言,5年死亡率可達(dá)30%~50%[5]。與此同時(shí),因心力衰竭相關(guān)的醫(yī)療花費(fèi)相當(dāng)巨大[6]。
幾十年來(lái),隨著血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和/或血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑等藥物在臨床上廣泛應(yīng)用,心力衰竭的治療取得了很大的進(jìn)展,然而仍有相當(dāng)數(shù)量患者療效不佳[7-8]。另一方面,鑒于傳統(tǒng)觀念、心臟供體有限及技術(shù)等原因,對(duì)晚期心力衰竭采用心臟移植療法受限。而20世紀(jì)90年代后期發(fā)展起來(lái)的起搏治療逐漸顯現(xiàn)出良好應(yīng)用前景。
心臟起搏用于治療心力衰竭已有近20年的歷史,發(fā)展過(guò)程可分為四個(gè)階段:
第一階段:1990年Hochleitner首次提出使用雙腔起搏及短AV間期可以改善心功能,標(biāo)志著心臟起搏治療心力衰竭時(shí)代的開(kāi)始[9]。雖然隨后研究顯示療效不一[10-12],但1998年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(ACC/AHA)起搏指南中仍將藥物難治性心力衰竭列為起搏的Ⅱb類適應(yīng)證[13]。2000年北美心臟起搏和電生理學(xué)會(huì)(NASPE)最終否定了其療效,指出雙腔起搏用于充血性心力衰竭沒(méi)有臨床應(yīng)用價(jià)值。
第二階段:20世紀(jì)90年代初即開(kāi)展了三腔起搏的一系列基礎(chǔ)研究工作。直到1998年Daubert 首先成功地 經(jīng)心臟靜脈植入了左心室心外膜起搏電極導(dǎo)線,才實(shí)現(xiàn)了左、右雙心室同步起搏[14],即后來(lái)稱為心臟再同步治療 (cardiac resynchronization therapy, CRT)。2001年,第一個(gè)商用雙心室起搏裝置在美國(guó)問(wèn)世,次年得到美國(guó)FDA批準(zhǔn)。期間及此后進(jìn)行了多個(gè)臨床試驗(yàn),其結(jié)果證明左、右雙心室同步起搏可以改善伴有QRS時(shí)限延長(zhǎng)心力衰竭患者的心功能,提高其生活質(zhì)量[15-19]。為此,2002年ACC/AHA/NASPE將QRS時(shí)限延長(zhǎng)的心力衰竭列為雙心室同步起搏的Ⅱa類適應(yīng)證[20]。
第三階段:2003年JAMA發(fā)表的薈萃分析[21]、2003年的COMPANION[22]和2005年CARE-HF研究[23]表明,CRT不但能改善心力衰竭患者癥狀、減少住院率,同時(shí)也能明顯降低心力衰竭患者的死亡率。基于此,2005年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)和ACC/AHA制定的心力衰竭治療指南[24,1]相繼將部分合并心臟不同步的心力衰竭列為CRT的Ⅰ類適應(yīng)證。
第四階段:2007年ESC心臟起搏和再同步治療指南和2008年ACC/AHA/HRS心臟節(jié)律異常器械治療指南均將心功能不良、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降且QRS時(shí)限延長(zhǎng)的患者列為CRT治療的I類適應(yīng)證,再次充分肯定了CRT的治療意義。同時(shí),基于日益豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),就心房顫動(dòng)(房顫)患者、起搏依賴患者、CRTD等特定人群的適應(yīng)證進(jìn)行了界定,進(jìn)一步擴(kuò)大了CRT的適應(yīng)人群,拓展了CRT的適用范疇,提升了CRTD的應(yīng)用地位。
我國(guó)的CRT臨床治療工作始于1999年,最早由浙江醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、阜外心血管病醫(yī)院、瑞金醫(yī)院、上海市第一人民醫(yī)院等先后開(kāi)展,植入量逐年提高,目前全國(guó)年植入量已超過(guò)500例[25-28]。為規(guī)范和促進(jìn)CRT在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用,2005年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏分會(huì)專門成立了CRT專家工作組,并于2006年制定并公布了國(guó)內(nèi)CRT治療指南,規(guī)范了CRT適應(yīng)證,促進(jìn)了CRT在國(guó)內(nèi)的推廣和應(yīng)用。
心力衰竭患者往往合并傳導(dǎo)異常,導(dǎo)致房室、室間和/或室內(nèi)運(yùn)動(dòng)不同步[29-31]。房室不同步常表現(xiàn)為PR間期延長(zhǎng),左心房收縮結(jié)束與左心室收縮開(kāi)始不匹配,左心房收縮相對(duì)提前到心室快速充盈期,使左心室充盈減少[30]。PR間期延長(zhǎng)及左心室充盈減少引起二尖瓣功能障礙,導(dǎo)致二尖瓣反流,使心排出量下降。左右心室間不同步往往表現(xiàn)為左束支阻滯(LBBB),右心室收縮早于左心室,其收縮產(chǎn)生的壓力使得室間隔左移,左心室收縮延遲,心肌激動(dòng)時(shí)室間隔處于舒張期,此時(shí)左心室收縮產(chǎn)生的壓力使室間隔右移,導(dǎo)致室間隔的矛盾運(yùn)動(dòng),有效心排出量減少[31]。心力衰竭時(shí)左心室擴(kuò)張導(dǎo)致室內(nèi)傳導(dǎo)延遲,引發(fā)左心室的室內(nèi)運(yùn)動(dòng)不同步。提前激動(dòng)的心肌產(chǎn)生的收縮力較小,不能形成足夠的壓差而不能有效射血;延遲激動(dòng)心肌收縮產(chǎn)生的壓力將使得已開(kāi)始舒張的提早激動(dòng)心肌產(chǎn)生矛盾運(yùn)動(dòng),導(dǎo)致收縮力減弱,心排出量下降[32],同時(shí)舒張末容積增加,舒張亦不同步[33-34]。心室內(nèi)傳導(dǎo)異常在心電圖上常常表現(xiàn)為QRS時(shí)限延長(zhǎng)。既往關(guān)于心功能狀態(tài)、QRS時(shí)限及死亡率關(guān)系的研究表明:心功能越差,QRS時(shí)限越長(zhǎng),死亡率越高[29,35]。QRS時(shí)限>200 ms患者的死亡率是QRS時(shí)限<90 ms患者死亡率的5倍[36]。
心臟再同步治療是在傳統(tǒng)右心房、右心室雙心腔起搏基礎(chǔ)上增加左心室起搏,以恢復(fù)房室、室間和室內(nèi)運(yùn)動(dòng)的同步性[37-39]。設(shè)定適當(dāng)?shù)姆渴议g期可實(shí)現(xiàn)房室的同步運(yùn)動(dòng),減少二尖瓣反流,延長(zhǎng)左心室充盈時(shí)間,恢復(fù)心房收縮對(duì)左心室充盈的貢獻(xiàn)。設(shè)定適當(dāng)?shù)氖议g間期,糾正左、右心室收縮的時(shí)差,從而避免室間隔矛盾運(yùn)動(dòng),增加心排出量。此外,通過(guò)刺激左心室較晚激動(dòng)部位的心肌,CRT可使左心室心肌同步收縮,協(xié)調(diào)的向心運(yùn)動(dòng)以提高心臟的排血效率,同時(shí)改善左心室舒張功能。長(zhǎng)期應(yīng)用還可改進(jìn)神經(jīng)激素環(huán)境、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)。
為了獲得確切的CRT效果,同時(shí)也為制定和修改CRT適應(yīng)證指南提供詳實(shí)依據(jù),美國(guó)和歐洲等發(fā)達(dá)國(guó)家先后組織和開(kāi)展了一系列臨床試驗(yàn)。
1.4.1 以心功能為研究目標(biāo)的臨床試驗(yàn)
國(guó)外大型臨床研究[15-19]和國(guó)內(nèi)小規(guī)模研究[40-45]均表明,CRT可以改善心功能,增加6 min步行距離和峰值耗氧量,改善生活質(zhì)量,減輕癥狀,降低住院率。長(zhǎng)期應(yīng)用可以逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)。代表性的臨床試驗(yàn)如下。
1.4.1.1 PATH-CHF(Pacing Therapies for Congestive Heart Failure)研究
即充血性心力衰竭起搏治療臨床研究[15]。是第一個(gè)單盲、隨機(jī)、交叉對(duì)照的臨床研究,研究始于1995年。入選標(biāo)準(zhǔn):缺血性或擴(kuò)張性心肌病導(dǎo)致的中、重度心力衰竭,心功能Ⅲ~Ⅳ級(jí)(NYHA分級(jí)),竇性心律,PR間期≥150 mm,QRS時(shí)限>120 ms。25例患者入選并完成了6個(gè)月隨訪。研究證實(shí),CRT后左心室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)、收縮末內(nèi)徑和容量顯著減小,LVEF顯著提高。不足的是研究樣本量太少,而且為單盲設(shè)計(jì)。
1.4.1.2 InSync研究
即心室多部位起搏治療充血性心力衰竭的多中心臨床研究[16]。該研究由歐洲和加拿大14個(gè)醫(yī)學(xué)中心參加,為多中心、前瞻性、非隨機(jī)臨床研究,研究結(jié)果發(fā)表于1998年。入選標(biāo)準(zhǔn):心功能Ⅲ~Ⅳ級(jí),LVEF<0.35, LVEDD>60 mm,QRS時(shí)限>150 ms。研究共入選81例心力衰竭患者,68例(84%)成功地經(jīng)冠狀靜脈竇途徑起搏左心室。平均隨訪10個(gè)月,證實(shí)CRT后心功能和生活質(zhì)量顯著改善,6 min步行距離增加。研究肯定了CRT改善心功能的療效和此治療手段的可行性。
1.4.1.3 MUSTIC (MUltisite STimulation in cardiomyopathy) 研究
即心肌病多部位起搏治療臨床研究[17-18]。該研究共由16個(gè)歐洲醫(yī)學(xué)中心參加,為隨機(jī)、單盲、自身交叉研究,研究始于1998年3月。入選標(biāo)準(zhǔn):缺血性或擴(kuò)張性心肌病,心功能Ⅲ級(jí),LVEF<0.35,LVEDD>60 mm,竇性心律,QRS時(shí)限>150 ms,無(wú)傳統(tǒng)起搏器適應(yīng)證。采用開(kāi)、關(guān)起搏功能各3個(gè)月的自身交叉對(duì)照方法。一級(jí)研究終點(diǎn)是6 min步行距離,二級(jí)研究終點(diǎn)是生活質(zhì)量、峰值氧耗量、心力衰竭惡化住院率、患者的治療意愿和死亡率。結(jié)果:48例心力衰竭患者完成了交叉和隨訪。6 min步行距離增加22%(399 m vs.326 m,P<0.001),生活質(zhì)量提高32%(P<0.001),峰值氧耗量增加8%(P<0.03),住院率下降2/3(P<0.05),85%的患者自愿接受起搏治療(P<0.001)。結(jié)論:CRT可以顯著改善伴有室內(nèi)阻滯慢性心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量[17]。
此后,MUSTIC研究擴(kuò)大了入選人群,并對(duì)12個(gè)月時(shí)的長(zhǎng)期療效進(jìn)行了評(píng)價(jià),結(jié)果公布于2002年[18]。在前述入選人群基礎(chǔ)上追加了房顫持續(xù)時(shí)間超過(guò)3個(gè)月并且依賴心室起搏的患者,要求右心室起搏時(shí)QRS時(shí)限>200 ms。共有42例竇性心律患者和33例房顫患者完成了12個(gè)月隨訪。研究證實(shí):CRT 植入和房顫患者的運(yùn)動(dòng)耐量、生活質(zhì)量和心功能均得到顯著改善。
1.4.1.4 MIRACLE(Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation)研究
即多中心InSync隨機(jī)臨床研究。此研究是在美國(guó)和加拿大進(jìn)行,為第一個(gè)雙盲、多中心、隨機(jī)對(duì)照、前瞻性研究[19]。研究始于1998年11月,結(jié)果發(fā)表于2002年。入選標(biāo)準(zhǔn):缺血性或非缺血性心肌病,心功能Ⅲ~Ⅳ級(jí),LVEF≤0.35,LVEDD≥55 mm,QRS時(shí)限≥130 ms,6 min步行距離≤450 m。453例慢性心力衰竭患者隨機(jī)分為對(duì)照組(225例)和CRT組(228例)。一級(jí)研究終點(diǎn)是心功能分級(jí)、生活質(zhì)量和6 min步行距離。結(jié)果:經(jīng)冠狀靜脈竇左心室起搏的成功率為92%(528/571)。與對(duì)照組相比,CRT組6 min步行距離增加(P=0.005),心功能好轉(zhuǎn)(P<0.001),生活質(zhì)量改善(P=0.001);而且住院率和靜脈用藥率下降(P<0.05)。證實(shí)了CRT對(duì)于伴有室內(nèi)阻滯中、重度心力衰竭患者的顯著療效。
鑒于心力衰竭患者心臟性死亡通常歸因于進(jìn)行性心力衰竭或心臟性猝死,而植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)能顯著減少猝死的發(fā)生率,故在CRT應(yīng)用的同時(shí),也開(kāi)展了聯(lián)合CRT和ICD功能的CRT-D研究,如MIRACLE ICD[46]、CONTAK-CD研究[47]。這些研究也都肯定了CRT治療心力衰竭的顯著療效。1.4.2 以死亡率為研究目標(biāo)的臨床試驗(yàn)
涉及CRT對(duì)心力衰竭患者死亡率療效的研究主要包括。
1.4.2.1 薈萃分析
2003年JAMA雜志發(fā)表了一篇CRT療效的薈萃分析[21]。通過(guò)匯總CONTAK CD、InSync ICD、MIRACLE、MUSTIC 4項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù),證實(shí)CRT可以降低進(jìn)行性心力衰竭死亡率達(dá)51%(OR=0.49,95%可信區(qū)間0.25~0.93),全因死亡率也有降低趨勢(shì)(OR=0.77,95%可信區(qū)間0.51~1.18),具體表現(xiàn)為CRT組的死亡率較對(duì)照組減少23%。但本研究屬于回顧性研究。
1.4.2.2 COMPANION(Comparison of Medical Therapy,Pacing,and Defibrillation in Chronic heart Failure)研究
即心力衰竭患者藥物、雙心室起搏和雙心室起搏加除顫器(CRT-D)治療對(duì)比研究[22]。該研究為多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),由128個(gè)美國(guó)醫(yī)學(xué)中心參加。研究始于2000年1月,研究結(jié)果公布于2003年。入選標(biāo)準(zhǔn):缺血性或非缺血性心肌病,充分抗心力衰竭藥物治療3個(gè)月以上,心功能Ⅲ~Ⅳ級(jí),LVEF≤0.35,竇性心律,QRS時(shí)限≥120 ms,PR間期>150 ms,無(wú)傳統(tǒng)起搏器及ICD適應(yīng)證,既往12個(gè)月曾因心力衰竭住院。1 520例慢性心力衰竭患者隨機(jī)分為單純藥物治療組、藥物聯(lián)合CRT組和藥物聯(lián)合CRT-D治療組三組,進(jìn)行前瞻性隨訪。一級(jí)研究終點(diǎn)是全因死亡和/或心力衰竭導(dǎo)致住院的聯(lián)合事件,二級(jí)終點(diǎn)是全因死亡。研究證實(shí):CRT與CRT-D均可減低全因死亡和/或心力衰竭導(dǎo)致的住院的聯(lián)合終點(diǎn)事件(CRT組下降34%,P<0.002;CRT-D組下降40%,P<0.001)。與單純藥物治療組相比,12月時(shí)CRT組的死亡率降低24%,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.059)。而CRT-D組的死亡率顯著下降,達(dá)36%,差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)。結(jié)論:對(duì)于合并QRS時(shí)限延長(zhǎng)的心力衰竭患者,CRT可以降低其全因死亡和首次心力衰竭住院的聯(lián)合事件,聯(lián)合ICD將進(jìn)一步降低死亡率。
1.4.2.3 CARE-HF(Cardiac Resnchronization Heart Failure Trial)研究
即心臟再同步-心力衰竭研究[23]。該研究為一項(xiàng)具有里程碑意義的前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、多中心研究,共有82個(gè)歐洲醫(yī)學(xué)中心參加。研究始于2001年1月,研究結(jié)果在2005年公布。入選標(biāo)準(zhǔn):年齡>18歲;心力衰竭病史6周以上,充分抗心力衰竭藥物基礎(chǔ)上心功能Ⅲ~Ⅳ級(jí),LVEF≤0.35,身高校正的LVEDD≥30 mm;QRS時(shí)限≥120 ms。若QRS時(shí)限120~149 ms,還需滿足以下3條中的2條:(1)左心室射血前時(shí)限>140 ms;(2)心室間機(jī)械延遲>40 ms;(3) 左心室后外側(cè)壁激動(dòng)延遲。一級(jí)研究終點(diǎn)是全因死亡和心血管事件導(dǎo)致的住院,二級(jí)終點(diǎn)是全因死亡等。研究共入選患者813例,隨機(jī)分為藥物治療組(404例)、藥物聯(lián)合CRT組(409例),平均隨訪29.4個(gè)月。發(fā)現(xiàn):CRT組和單純藥物治療組的主要終點(diǎn)發(fā)生率分別為39%和55%(危險(xiǎn)比0.63,95%可信區(qū)間0.51~0.77;P<0.001)。兩組死亡率分別為20%和30%(危險(xiǎn)比0.64,95%可信區(qū)間0.48~0.85,P<0.002)。證實(shí)CRT除了降低室間機(jī)械延遲、收縮末容積指數(shù)以及二尖瓣反流、增加射血、改善癥狀和生活質(zhì)量之外,還可明顯降低全因死亡率達(dá)36%。
總之,以上研究均肯定了CRT降低死亡率的療效。
1.4.3 針對(duì)CRT特定人群開(kāi)展的臨床試驗(yàn)
1.4.3.1 針對(duì)輕度心功能不良患者開(kāi)展的研究
(1)REVERSE(Resynchronization reVEeses Remodelling in Systolic left Ventricular dysfunction)研究:即再同步治療逆轉(zhuǎn)左心室收縮功能不良患者的心肌重構(gòu)研究[48]。研究共納入610例心功能I或II級(jí)的心力衰竭患者,在成功置入CRT或CRT-D后隨機(jī)分為CRT打開(kāi)組和CRT關(guān)閉組。主要研究終點(diǎn)是心力衰竭臨床癥狀改善與否,次要終點(diǎn)是左室收縮末容積指數(shù)、心力衰竭住院率。研究證實(shí),針對(duì)無(wú)癥狀或輕度心功能不良患者的CRT治療,可改善心力衰竭臨床癥狀,抑制心室重構(gòu),改善心功能,延緩心功能不良發(fā)展進(jìn)程,即研究肯定了CRT在輕、中度心功能不良患者的療效。
(2)MADIT-CRT(Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial with Cardiac Resynchronization Therapy)研究:即心臟再同步聯(lián)合除顫器的多中心臨床研究[49]。研究共入選1 820例心功能I或II級(jí)、LVEF≤0.30、QRS時(shí)限≥130 ms的心力衰竭患者,隨機(jī)分為CRT-D(1 089例)和ICD組(731例)。主要研究終點(diǎn)是全因死亡或非致死性心力衰竭事件。平均隨訪2.4年,17.2%(187例)的CRT-D組患者發(fā)生了主要終點(diǎn)事件,包括36例死亡和151例次心力衰竭事件,而25.3%(185例)的ICD組患者發(fā)生了18例死亡和167例次心力衰竭事件。提示聯(lián)合CRT治療可降低心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)達(dá)41%,尤其是QRS時(shí)限≥150 ms的亞組患者。而且,CRT可顯著降低左心室容積、改善LVEF。研究提示:對(duì)無(wú)明顯心力衰竭癥狀,但射血分?jǐn)?shù)低下、QRS時(shí)限延長(zhǎng)的患者而言, ICD基礎(chǔ)上聯(lián)合CRT治療可降低心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)。
1.4.3.2 針對(duì)QRS時(shí)限正常但有不同步證據(jù)的心力衰竭患者的RethinQ(The Resynchronization Therapy In Narrow QRSd)研究
即窄QRS心力衰竭患者的CRT研究[50]。研究入選了QRS時(shí)限<130 ms ,而超聲心動(dòng)圖或多普勒證實(shí)存在機(jī)械收縮不同步、LVEF≤0.35、心功能III級(jí)的心力衰竭患者172例,隨機(jī)分為CRT治療組及藥物治療組。主要研究終點(diǎn)是峰值耗氧量所提示的運(yùn)動(dòng)能力,次要終點(diǎn)包括生活質(zhì)量評(píng)分、心功能分級(jí)等。研究隨訪6個(gè)月,兩組主要終點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析顯示:QRS時(shí)限≥120 ms的亞組患者,CRT治療后峰值耗氧量顯著增加(P=0.02),而QRS時(shí)限<120 ms的亞組患者峰值耗氧量無(wú)增加(P=0.45)。即CRT未能改善窄QRS心力衰竭患者的峰值耗氧量,提示超聲心動(dòng)圖證實(shí)存在運(yùn)動(dòng)不同步的窄QRS心力衰竭患者不能從CRT治療獲益。
1.4.3.3 心臟運(yùn)動(dòng)同步性的評(píng)價(jià)PROSPECT(Results of the predictors of response to CRT)研究
即CRT療效預(yù)測(cè)因子研究[51]。研究入選498例心功能III或IV級(jí)、LVEF≤0.35、QRS時(shí)限≥130 ms的心力衰竭患者。超聲心動(dòng)圖指標(biāo)采集并采用盲法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,涉及基于傳統(tǒng)和組織多普勒方法所得的12項(xiàng)超聲不同步指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn),超聲心動(dòng)圖指標(biāo)預(yù)測(cè)臨床綜合評(píng)分、左心室收縮末容積減小等研究終點(diǎn)的敏感性和特異性均有很大差異,觀察者間和觀察者內(nèi)變異度明顯(10%~15% vs.>30%)。研究提示:目前尚無(wú)確切的機(jī)械不同步指標(biāo)可用于指導(dǎo)選擇CRT適應(yīng)人群,評(píng)價(jià)機(jī)械不同步的方法學(xué)有待進(jìn)一步論證,目前QRS時(shí)限仍是預(yù)示不同步的指標(biāo)。
1.4.3.4 評(píng)價(jià)房顫患者接受CRT聯(lián)合房室結(jié)消融治療療效的MILOS(Multicentre Longitudinal Observational Study)研究
即多中心縱向觀察研究[52]。研究納入植入CRT的1 285例患者,其中243例合并房顫。后者又分為CRT聯(lián)合室率控制組和CRT聯(lián)合房室結(jié)消融組。研究證實(shí):與單純CRT治療相比,CRT聯(lián)合房室結(jié)消融可顯著提高存活率,主要是降低心力衰竭導(dǎo)致的死亡。
2.1.1 ACC/AHA/NASPE1991年將起搏治療的適應(yīng)證按其需要程度分為以下3類
Ⅰ類適應(yīng)證 根據(jù)病情狀況,有明確證據(jù)或?qū)<覀円恢抡J(rèn)為起搏治療對(duì)患者有益、有用或有效。相當(dāng)于我國(guó)所謂的絕對(duì)適應(yīng)證。
Ⅱ類適應(yīng)證 根據(jù)病情狀況,起搏治療給患者帶來(lái)的益處和效果證據(jù)不足或?qū)<覀兊囊庖?jiàn)有分歧。Ⅱ類適應(yīng)證中又進(jìn)一步根據(jù)證據(jù)/觀點(diǎn)的傾向性分為Ⅱa(意見(jiàn)有分歧,傾向于支持)和Ⅱb(意見(jiàn)有分歧,支持力度較差)兩個(gè)亞類。相當(dāng)于相對(duì)適應(yīng)證。
Ⅲ類適應(yīng)證 根據(jù)病情,專家們一致認(rèn)為起搏治療無(wú)效,甚至某些情況下對(duì)患者有害,因此不需要/不應(yīng)該植入心臟起搏器。亦即非適應(yīng)證。
2.1.2 證據(jù)水平分類
A級(jí):數(shù)據(jù)來(lái)源于多個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)或薈萃分析;
B級(jí):數(shù)據(jù)來(lái)源于單個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)或大規(guī)模非隨機(jī)研究;
C級(jí):專家一致意見(jiàn)和(或)小規(guī)模研究、回顧性研究和注冊(cè)研究。
CRT改善心功能的療效得到臨床試驗(yàn)證實(shí)后,2002年ACC/AHA/NASPE共同制定的心臟起搏器臨床應(yīng)用指南便將合并QRS時(shí)限延長(zhǎng)的心力衰竭列為CRT的IIa類適應(yīng)證。隨著CRT降低死亡率療效得到進(jìn)一步證實(shí),近年來(lái)適應(yīng)證也發(fā)生了變化。2005年ACC/AHA、ESC制定的慢性心力衰竭治療指南中,均將伴有心臟不同步的心力衰竭列入CRT的Ⅰ類適應(yīng)證。
2.2.1 2002年ACC/AHA/NASPE心臟起搏治療指南[20]
2002年10月,ACC/AHA/NASPE發(fā)表的心臟起搏器臨床應(yīng)用指南中規(guī)定CRT的IIa類適應(yīng)證:心功能Ⅲ~Ⅳ級(jí),伴有室內(nèi)阻滯,QRS時(shí)限≥130 ms,LVEDD≥55 mm, LVEF≤0.35(證據(jù)水平:A)。
2.2.2 2005年ESC心力衰竭治療指南[24]
2005年5月,ESC將伴有心臟不同步的慢性心力衰竭列為CRTⅠ類適應(yīng)證。指出:射血分?jǐn)?shù)降低合并心臟不同步(QRS時(shí)限≥120 ms)的患者在充分藥物治療后仍有癥狀(心功能Ⅲ~Ⅳ級(jí))時(shí)可接受心臟再同步化雙心室起搏治療,以改善癥狀(Ⅰ類適應(yīng)證,證據(jù)水平:A),降低住院率(Ⅰ類適應(yīng)證,證據(jù)水平:A)和死亡率(Ⅰ類適應(yīng)證,證據(jù)水平:B)。
2.2.3 2005年ACC/AHA心力衰竭治療指南[1]
2005年8月,美國(guó)ACC/AHA在修訂的成人心力衰竭診斷與治療指南中的Ⅰ類適應(yīng)證:對(duì)于現(xiàn)時(shí)或之前有癥狀且伴L(zhǎng)VEF下降的患者,除非有禁忌證,凡是符合以下條件者均應(yīng)植入CRT:LVEF≤0.35,竇性心律,盡管使用了指南推薦的、充分的藥物治療,心功能仍為Ⅲ級(jí)或不必臥床的Ⅳ級(jí)癥狀,心臟不同步,即QRS時(shí)限>120 ms。(證據(jù)水平:A)
2.2.4 2007年ESC心臟起搏和再同步治療指南
2007年8月, ESC新公布的心臟起搏和再同步治療指南中CRT和CRT-D的適應(yīng)證為:充分抗心力衰竭藥物治療基礎(chǔ)上仍然存在癥狀的心力衰竭患者,心功能 III~I(xiàn)V級(jí),LVEF≤0.35,左心室擴(kuò)大[在CRT對(duì)照試驗(yàn)中左心室擴(kuò)大應(yīng)用不同標(biāo)準(zhǔn):左心室舒張內(nèi)徑(LVEDD)>55 mm;LVEDD>30 mm/m2,LVEDD>30 mm/m (身高)],竇性心律,QRS時(shí)限≥120 ms。
Ⅰ類: CRT-P降低心力衰竭發(fā)病率和死亡率(證據(jù)水平:A)。
Ⅰ類: CRT-D對(duì)于功能狀態(tài)良好,預(yù)期生存期>1年的心力衰竭患者是一種可接受的治療選擇(證據(jù)水平:B)。
2.2.5 2008年ACC/AHA/HRS心臟節(jié)律異常器械治療指南
ACC/AHA/HRS于2008年5月正式公布了《2008年心臟節(jié)律異常裝置治療指南》,對(duì)于CRT/CRTD的指南描述如下:
I類 最佳藥物治療基礎(chǔ)上心功能III級(jí)或IV級(jí)的心力衰竭患者,符合LVEF≤0.35、QRS時(shí)限≥120 ms、竇性心律者應(yīng)植入有/無(wú)ICD功能的CRT(證據(jù)水平:A)
IIa類 (1)最佳藥物治療基礎(chǔ)上心功能III級(jí)或IV級(jí)的心力衰竭患者,符合LVEF≤0.35、QRS時(shí)限≥120 ms但房顫者可考慮植入有/無(wú)ICD功能的CRT(證據(jù)水平:B);(2)最佳藥物治療基礎(chǔ)上LVEF≤0.35、心功能III級(jí)或IV級(jí)的心力衰竭患者,若長(zhǎng)期依賴心室起搏,接受CRT治療是合理的。(證據(jù)水平:C)
2.2.6 2009年ACC/AHA成人心力衰竭診治指南修訂版
關(guān)于LVEF≤0.35、心功能III~I(xiàn)V級(jí)或心室起搏依賴患者的適應(yīng)證與2008年ACC/AHA/HRS心律失常器械治療指南一致。就伴房顫心力衰竭、完全性右束支阻滯以及QRS時(shí)限無(wú)明顯延長(zhǎng)患者的適應(yīng)證未做具體界定。
我國(guó)開(kāi)展CRT已有10余年的歷史并有了一定的發(fā)展,自2006年國(guó)內(nèi)CRT治療指南制定后國(guó)際上相繼開(kāi)展了多項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn),尤其是針對(duì)諸如輕中度心功能不良、起搏依賴的患者等特定CRT治療人群進(jìn)行了深入研究,并修訂了有關(guān)CRT的指南。為闡明當(dāng)前CRT的發(fā)展?fàn)顟B(tài),規(guī)范適應(yīng)證,為臨床醫(yī)生提供參考性的指導(dǎo),中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏分會(huì)再次組織了CRT專家工作組,討論并制定了本適應(yīng)證。根據(jù)ACC/AHA/HRS和ESC的指南,結(jié)合我國(guó)的情況,提出我國(guó)CRT治療的適應(yīng)證建議如下。
2.3.1 Ⅰ類適應(yīng)證
同時(shí)滿足以下條件者可植入有/無(wú)ICD功能的CRT:(1)缺血性或非缺血性心肌??;(2)充分抗心力衰竭藥物治療后,心功能仍Ⅲ級(jí)或不必臥床的Ⅳ級(jí);(3)竇性心律;(4)LVEF≤0.35;(5)QRS時(shí)限≥120 ms。
2.3.2 Ⅱa類適應(yīng)證
(1)慢性心房顫動(dòng)患者,符合Ⅰ類適應(yīng)證的其他條件,可行有/無(wú)ICD功能的CRT治療(部分患者需結(jié)合房室結(jié)射頻消融以保證有效奪獲雙心室)。
(2)LVEF≤0.35,符合常規(guī)心臟起搏適應(yīng)證并預(yù)期心室起搏依賴的患者,心功能Ⅲ級(jí)及以上。
(3)LVEF≤0.35,已植入心臟起搏器并心室起搏依賴者,心臟擴(kuò)大及心功能Ⅲ級(jí)及以上。
(4)充分藥物治療后心功能Ⅱ級(jí),LVEF≤0.35,QRS時(shí)限≥120ms。
2.3.3 Ⅱb類適應(yīng)證
最佳藥物治療基礎(chǔ)上LVEF≤0.35、心功能I或II級(jí)的心力衰竭患者,在植入永久起搏器或ICD時(shí)若預(yù)期需長(zhǎng)期心室起搏可考慮植入CRT。
2.3.4 Ⅲ類適應(yīng)證
心功能正常,不存在室內(nèi)阻滯者。
2.4.1 關(guān)于ICD后備支持
充血性心力衰竭心臟性死亡的原因主要是進(jìn)行性心力衰竭和/或心臟性猝死。一方面,臨床研究證實(shí),CRT可以改善心力衰竭患者的心功能,并可降低進(jìn)行性心力衰竭導(dǎo)致的死亡[21,23]。同時(shí),心臟性死亡的另一原因—心臟性猝死的發(fā)生又可被ICD有效預(yù)防[20]。另一方面,相當(dāng)一部分植入ICD的患者伴有充血性心力衰竭及室內(nèi)傳導(dǎo)延遲,而CRT可使這一部分患者心功能得到改善,心臟重構(gòu)得以逆轉(zhuǎn),從而可能減少惡性室性心律失常的發(fā)生,減少ICD的放電次數(shù)[53]。因此,理論上講同時(shí)具備CRT和ICD的CRT-D是最佳治療方案。
MADIT-Ⅱ臨床試驗(yàn)入選了1 232例既往有心肌梗死病史、LVEF≤0.30的患者,不需要電生理檢查誘發(fā)室性心律失常。隨機(jī)分為ICD組(742例)和傳統(tǒng)藥物治療組(490例)。證實(shí):ICD能有效降低心肌梗死后心功能不良患者的死亡率達(dá)31%[54];SCD-HeFT試驗(yàn)入選了心功能Ⅱ~Ⅲ級(jí),LVEF≤0.35的心力衰竭患者,證實(shí)與胺碘酮、對(duì)照組相比,ICD組5年死亡率下降23%[55]。此外,COMPANION試驗(yàn)證實(shí),CRT-D降低死亡率的療效高于單純CRT,表現(xiàn)為12月時(shí)死亡率降低43%[22]。在此基礎(chǔ)上,結(jié)合MIRACLE ICD、CONTAK CD和小樣本研究結(jié)果,2005年ESC心力衰竭治療指南指出:心功能Ⅲ-Ⅳ級(jí)、LVEF≤0.35且QRS>120 ms的癥狀性心力衰竭可植入具有雙心室起搏功能的ICD,以改善發(fā)病率和死亡率(Ⅱa類適應(yīng)證,證據(jù)水平B級(jí))。近期,MADIT-CRT研究證實(shí),與單純ICD治療相比,CRT-D治療可降低心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)達(dá)41%,尤其是QRS時(shí)限≥150 ms的亞組患者,再次充分肯定了ICD在心力衰竭患者中應(yīng)用的必要性和療效。正如2008年ACC/AHA/HRS器械治療指南中所示,對(duì)于射血分?jǐn)?shù)小于35%的缺血性或非缺血性心肌病患者,推薦預(yù)防性植入ICD,預(yù)防心臟性猝死(Ⅰ類適應(yīng)證)。此外,凡符合CRT植入適應(yīng)證的患者,應(yīng)盡可能植入具有除顫功能的CRT-D。此適應(yīng)證的推出大大提升了CRTD的應(yīng)用地位。目前國(guó)內(nèi)專家認(rèn)為:符合CRT適應(yīng)證同時(shí)又是猝死的高危人群,尤其是心肌梗死后或缺血性心肌病的心功能不良患者,應(yīng)盡量植入帶有除顫功能的CRT-D。
2.4.2 伴有右束支阻滯的心力衰竭患者是否需要CRT
大多數(shù)心力衰竭的主要病理生理學(xué)改變發(fā)生在左心室,左心室室內(nèi)阻滯是導(dǎo)致心臟不同步的主要機(jī)制。但近10%心力衰竭患者的ECG表現(xiàn)可以是右束支阻滯(RBBB),而且研究亦證實(shí)RBBB同樣會(huì)引起心臟運(yùn)動(dòng)的不同步[17,22,56]。盡管回顧性和小樣本研究提示部分合并RBBB的心力衰竭患者可受益于CRT[57-58],但COMPANION[22]、CONTAK CD亞組研究[47]及小規(guī)模薈萃分析[59]結(jié)果顯示該人群獲益不大。此外,MIRACLE和CONTAK-CD研究的薈萃分析整合了61例RBBB患者,隨訪6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)RBBB患者無(wú)法從CRT中獲益。因此,合并RBBB心力衰竭患者究竟能否從CRT受益尚存爭(zhēng)議。而且,目前沒(méi)有明確證據(jù)表明RBBB與心力衰竭、猝死有關(guān)。但是,若患者符合CRT的其他適應(yīng)證而表現(xiàn)為RBBB,也不排除行CRT治療。
2.4.3 心房顫動(dòng)并符合Ⅰ類適應(yīng)證其他條件者的心臟再同步治療
研究顯示,房顫在不同程度心力衰竭患者中的發(fā)生率為10%~50%,并且隨著心力衰竭嚴(yán)重程度的增加而增加[60]。因此,合并房顫的心力衰竭患者是不可忽視的一個(gè)群體。研究發(fā)現(xiàn),房顫患者雙室起搏率越高,CRT療效可能越好。當(dāng)藥物治療無(wú)法達(dá)到較高雙室起搏率時(shí),審慎地采用房室結(jié)消融術(shù)使患者盡可能達(dá)到100%的雙室起搏率或許更有效。目前,“射頻+CRT”的療效已得到臨床試驗(yàn)的證實(shí)。Leon[61]和Valls-Bertault V[62]分別觀察了房顫患者“射頻+CRT”治療的療效,證實(shí)那些既往已行房室結(jié)射頻消融聯(lián)合右室起搏治療的房顫患者,將起搏系統(tǒng)升級(jí)為CRT后生活質(zhì)量和心功能顯著改善。MUSTIC亞組研究[63]亦提示:對(duì)于合并房顫的心功能不良患者而言,房室結(jié)消融聯(lián)合再同步起搏治療可以提高活動(dòng)耐量,改善生活質(zhì)量。國(guó)內(nèi)小樣本研究亦證實(shí)該治療的有效性[64-65]。近期公布的MILOS研究證實(shí):與單純CRT治療相比,CRT聯(lián)合房室結(jié)消融可顯著提高心力衰竭患者存活率,主要是降低心力衰竭導(dǎo)致的死亡[52]。其原因推測(cè)是由于房室結(jié)消融可保證100%的雙心室起搏,從而使CRT的治療療效得以充分發(fā)揮。在2008ACC/AHA/HRS器械治療指南中,強(qiáng)調(diào)了對(duì)于心律為房顫節(jié)律者,若滿足LVEF、心功能和QRS時(shí)限指標(biāo)仍可考慮植入CRT/CRTD,提升了CRT在特定人群中的應(yīng)用地位。需要注意的是,房室結(jié)消融會(huì)人為促使房顫患者形成起搏器依賴,因此在大規(guī)模應(yīng)用前,應(yīng)有設(shè)計(jì)嚴(yán)密的大規(guī)模臨床研究結(jié)果支持。
2.4.4 QRS時(shí)限<120 ms并符合Ⅰ類適應(yīng)證其他條件者的心臟再同步治療
有研究表明,部分QRS時(shí)限正常者的心臟運(yùn)動(dòng)可能存在不同步現(xiàn)象[66]。此外,按照CRT入選標(biāo)準(zhǔn)的QRS時(shí)限延長(zhǎng)進(jìn)行的CRT治療,仍有20%~35%的患者療效不佳,其原因可能是術(shù)前不存在心臟不同步[19,67]。因此認(rèn)為僅以一項(xiàng)電學(xué)指標(biāo),即QRS時(shí)限,似乎不能敏感和特異的反映機(jī)械運(yùn)動(dòng)不同步。當(dāng)然,更多的證據(jù)表明:機(jī)械不同步與QRS時(shí)限正相關(guān),即QRS時(shí)限越長(zhǎng),存在不同步的比例越高。因此目前仍將QRS時(shí)限≥120 ms作為不同步的指標(biāo)。對(duì)于QRS時(shí)限<120 ms又合并心功能不良,應(yīng)用超聲心動(dòng)圖指標(biāo)判斷存在不同步而行CRT治療的小規(guī)模研究提示,此類患者可獲益于CRT治療,表現(xiàn)為同步性改善,左室重構(gòu)得以逆轉(zhuǎn)[68]。然而,迄今關(guān)于窄QRS心力衰竭患者的最大規(guī)模臨床試驗(yàn)——RethinQ 研究顯示:CRT治療未能使窄QRS心力衰竭患者獲益[50]。但研究存在以下問(wèn)題:(1)研究應(yīng)用組織多普勒評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)不同步,而該指標(biāo)的敏感性和特異性存在爭(zhēng)議。(2)隨訪時(shí)間僅6月,不足以評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期療效。(3)研究終點(diǎn)——峰值耗氧量系主觀指標(biāo),不足以確切評(píng)價(jià)CRT療效。鑒于上述不足之處,針對(duì)窄QRS時(shí)限心力衰竭患者是否應(yīng)接受CRT治療仍有待大規(guī)模臨床研究的進(jìn)一步證實(shí)。臨床實(shí)踐中推薦根據(jù)具體情況進(jìn)行個(gè)體化的評(píng)判。
2.4.5 右心室起搏依賴合并心功能不良者的心臟再同步治療
傳統(tǒng)的右心室心尖部起搏造成類似LBBB的電激動(dòng)順序,導(dǎo)致心臟不同步運(yùn)動(dòng)。由于左心室激動(dòng)和收縮延遲,使得二尖瓣反流加重、心肌耗能增加、心排出量下降。因此,長(zhǎng)期右心室起搏將導(dǎo)致心功能惡化,尤其是那些心室起搏依賴者[69]。
基于此,對(duì)于起搏器植入前即已存在心功能不良,同時(shí)預(yù)期屬于心室起搏依賴的患者,為避免右心室起搏導(dǎo)致心功能進(jìn)一步惡化,CRT是一值得推薦的方法。目前正在開(kāi)展的BLOCK HF 研究旨在評(píng)價(jià)右心室心尖部起搏和雙心室起搏對(duì)心室起搏依賴的輕中度心力衰竭患者(LVEF≤0.50、心功能I~I(xiàn)II級(jí))預(yù)后的差別[70]。研究納入了因房室阻滯植入起搏器、心功能I~I(xiàn)II級(jí)、LVEF≤0.50的患者。隨機(jī)分為右心室心尖部起搏和雙心室起搏組,研究終點(diǎn)為全因死亡率、心功能惡化相關(guān)的急診事件和左心室收縮末容積指數(shù)(LVESV)增加≥15%的聯(lián)合終點(diǎn)。BIOPACE試驗(yàn)將入選符合常規(guī)起搏適應(yīng)證,但尚無(wú)心功能不良的患者[71]。旨在評(píng)價(jià)采用雙心室起搏是否可預(yù)防心臟不同步性,能否改善臨床結(jié)果。上述研究正在進(jìn)行,但若研究得出陽(yáng)性結(jié)論,即CRT治療組獲益更大,則將大大拓寬CRT的應(yīng)用領(lǐng)域,將CRT提升為心力衰竭的一級(jí)預(yù)防手段。
此外,包括RD-CHF在內(nèi)的研究證實(shí),傳統(tǒng)右心室起搏升級(jí)為雙心室起搏可明顯改善患者的心功能、運(yùn)動(dòng)耐量和心室收縮不同步狀態(tài)[57,72,73]。目前認(rèn)為,因心動(dòng)過(guò)緩而植入起搏器的患者(常規(guī)起搏器適應(yīng)證),出現(xiàn)或合并心力衰竭,需盡早升級(jí)為雙心室起搏。右心室起搏升級(jí)為雙心室起搏是安全可行的,可改善心力衰竭癥狀和住院率,改善心功能,預(yù)防房性心律失常發(fā)生。
超聲心動(dòng)圖被廣泛應(yīng)用于CRT中,如:植入術(shù)前患者的篩選,術(shù)中電極導(dǎo)線位置的放置,術(shù)后起搏器參數(shù)的優(yōu)化調(diào)整以及療效評(píng)價(jià)。常規(guī)超聲心動(dòng)圖主要用于心臟結(jié)構(gòu)和功能的評(píng)定,如:LVEF、LVEDD等的測(cè)定。正如適應(yīng)證中所規(guī)定,施行CRT的前提之一是LVEF≤0.35。而且,CRT術(shù)后療效的評(píng)價(jià),如代表心功能的LVEF是否提高,代表左室重構(gòu)的LVEDD是否縮小等都要借助超聲心動(dòng)圖進(jìn)行評(píng)價(jià)。此外,諸如組織多普勒等超聲手段可用于評(píng)價(jià)心臟運(yùn)動(dòng)不同步性。然而,盡管目前關(guān)于應(yīng)用超聲識(shí)別運(yùn)動(dòng)不同步進(jìn)而指導(dǎo)施行CRT治療、應(yīng)用超聲指導(dǎo)CRT參數(shù)優(yōu)化等方面的研究甚多,且大部分得出超聲有助于提高CRT治療反應(yīng)率的結(jié)論,但不足之處均為小規(guī)模、單中心研究。最近公布的PROSPECT研究提示:超聲技術(shù)識(shí)別的運(yùn)動(dòng)不同步在指導(dǎo)CRT治療的價(jià)值是有限的,目前尚無(wú)確切的機(jī)械不同步指標(biāo)可用于指導(dǎo)篩選CRT適應(yīng)人群,評(píng)價(jià)機(jī)械不同步的方法學(xué)有待進(jìn)一步論證[51]。
CRT植入操作需要由資深的起搏電生理醫(yī)生完成。為提高CRT植入成功率、降低并發(fā)癥發(fā)生率,積極制定并推廣“介入操作準(zhǔn)入制”勢(shì)在必行。除了與常規(guī)起搏器植入相同的操作環(huán)境和器械要求外,CRT植入強(qiáng)調(diào)要有較強(qiáng)的心外科后備,必要時(shí)能迅速獲得急救支援;而且還需配備左心室導(dǎo)線推送系統(tǒng)、左心室造影系統(tǒng)和/或可操縱尖端角度的心內(nèi)標(biāo)測(cè)或消融電極導(dǎo)管等。
術(shù)前積極糾正心功能狀態(tài),調(diào)節(jié)酸堿電解質(zhì)平衡,簽署知情同意書(shū)。術(shù)中體表12導(dǎo)心電示波、呼吸、血壓、氧飽和度監(jiān)測(cè)并建立靜脈通道。此后按常規(guī)起搏器操作完成靜脈穿刺和導(dǎo)線植入。按照術(shù)者經(jīng)驗(yàn)和難易程度,建議先左后右,依次選取鎖骨下靜脈穿刺、頭靜脈分離暴露后直視下穿刺、頸內(nèi)靜脈穿刺。反復(fù)穿刺失敗應(yīng)考慮經(jīng)手部外周靜脈推注造影劑,及時(shí)發(fā)現(xiàn)血管畸形。穿刺成功后,按常規(guī)操作植入電極導(dǎo)線。
除右房、右室電極導(dǎo)線外,CRT還需要植入起搏左心室的電極導(dǎo)線。目前就導(dǎo)線植入順序尚有不同意見(jiàn)。一方面:對(duì)于沒(méi)有傳統(tǒng)起搏適應(yīng)證的心力衰竭患者,左心室電極導(dǎo)線植入失敗意味著放棄CRT治療,因此最好是在左心室電極導(dǎo)線定位成功后再植入右房、右室電極導(dǎo)線以避免造成器材浪費(fèi)。但另一觀點(diǎn)認(rèn)為應(yīng)該首先定位右心室電極導(dǎo)線,以防后續(xù)操作的機(jī)械刺激在原有LBBB基礎(chǔ)上引發(fā)一過(guò)性雙側(cè)束支阻滯而威脅患者安全。但不管怎樣的植入順序,最關(guān)鍵的是如何成功植入左心室電極導(dǎo)線。
最常用的左心室電極導(dǎo)線的植入方法是經(jīng)冠狀靜脈竇至心臟靜脈。經(jīng)冠狀靜脈竇至心臟靜脈起搏左心室的操作主要包括:冠狀靜脈竇插管、冠狀靜脈竇及心臟靜脈的逆行造影、選擇合適的心臟靜脈并定位左心室電極導(dǎo)線于靶靜脈。目前推薦盡量將電極導(dǎo)線植入至心臟側(cè)后靜脈、側(cè)靜脈或者超聲心動(dòng)圖提示激動(dòng)最延遲部位。研究證實(shí),在最晚激動(dòng)位點(diǎn)處的起搏可提高CRT療效[74-75]。到位后按常規(guī)方法行起搏閾值、阻抗和感知性能測(cè)試,各項(xiàng)參數(shù)滿意且5V起搏不引起膈肌跳動(dòng)視為定位成功??山邮艿淖笮氖译姌O導(dǎo)線參數(shù)如下:起搏閾值≤3.5V或比起搏器的最大輸出電壓低2V且不會(huì)因電壓過(guò)高引發(fā)膈肌刺激;R波振幅最好≥5.0 mV;阻抗300~1000 Ω,可有30%上下的波動(dòng)。如左心室電極導(dǎo)線定位失敗,有條件時(shí)可以行外科手術(shù)植入左心室心外膜電極導(dǎo)線。
目前報(bào)道的C R T左心室電極導(dǎo)線植入成功率不一,國(guó)外大型臨床試驗(yàn)的植入成功率為8 4%~9 3%[16-17,19,22],國(guó)內(nèi)報(bào)道的成功率為85%~95%[76-77]。不成功的原因主要是心臟靜脈本身變異較大,其他原因有心臟靜脈先天畸形、心臟擴(kuò)大轉(zhuǎn)位難以尋找冠狀靜脈竇口、術(shù)者技術(shù)水平及操作系統(tǒng)不完善等。因此,充分了解衰竭心臟的解剖結(jié)構(gòu)、掌握一定的操作技巧對(duì)于順利、安全、有效的實(shí)施CRT治療至關(guān)重要。相信隨著植入經(jīng)驗(yàn)的積累、新型導(dǎo)線的研發(fā)、導(dǎo)引系統(tǒng)和導(dǎo)線傳送裝置的更新,CRT植入成功率將大大提高。
作為CRT治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié),植入左心室電極導(dǎo)線操作復(fù)雜、技術(shù)難度大,加之手術(shù)對(duì)象為嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病患者,手術(shù)危險(xiǎn)明顯高于普通起搏器手術(shù)。除了DDD起搏器植入術(shù)常見(jiàn)的并發(fā)癥外,CRT獨(dú)特的并發(fā)癥主要與左心室電極導(dǎo)線定位過(guò)程有關(guān),如冠狀靜脈竇夾層、穿孔、心包填塞等。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)117例CRT植入術(shù)并發(fā)癥的研究[76]顯示,冠狀靜脈竇夾層、膈肌刺激、電極導(dǎo)線脫位的發(fā)生率分別為3.4%、1.7%和1.7%。冠狀靜脈竇夾層和穿孔的后果通常不會(huì)很嚴(yán)重,仍可成功植入CRT。若出現(xiàn)左心室導(dǎo)線脫位,多需再次手術(shù)調(diào)整其位置,否則將失去CRT療效。建議術(shù)前制定好各種應(yīng)急措施,術(shù)中密切觀察患者各項(xiàng)生命體征,發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)處理。一項(xiàng)關(guān)于MIRACLE、MIRACLE-ICD和InSync Ⅲ研究2 078例患者的經(jīng)靜脈植入CRT裝置結(jié)果的薈萃分析證實(shí),CRT植入成功率為91.6%(1 903/2 078),植入所需時(shí)間2.3~2.8 h,圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率8.8%~21.1%,術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率8.6%~11.9%,共有8%的患者需要再次手術(shù)以治療導(dǎo)線脫位、心外刺激或感染事件。提示經(jīng)靜脈植入CRT系統(tǒng)是安全、容易耐受的,植入成功率高,并將隨著操作者經(jīng)驗(yàn)的積累和新技術(shù)的應(yīng)用而逐漸提高。
CRT的程控復(fù)雜,難度大,但正確的程控對(duì)于CRT安全、有效的發(fā)揮療效十分重要。有鑒于此,臨床醫(yī)師必須掌握該項(xiàng)技術(shù)。目前多將起搏器的程控分為以下四部分:
通過(guò)詢問(wèn)起搏器可以獲得電池狀態(tài)、導(dǎo)線參數(shù)及程控狀態(tài)等信息。一般情況下,脈沖發(fā)生器的工作壽命跨度在4~7年。多數(shù)起搏器有電池剩余壽命顯示,可以幫助醫(yī)生在后期確定隨訪日期。通過(guò)測(cè)試起搏閾值、感知和阻抗,并與以往的測(cè)試參數(shù)比較,確定適宜程控值。一般來(lái)說(shuō),起搏器植入后可有急性閾值增高,然后回降到接近植入時(shí)的水平。輸出電壓的設(shè)置一般是閾值的2倍以上。一般要求心房起搏閾值<1.5 V,電流<3 mA,P波振幅≥ 2.0 mV;右心室起搏閾值<1.0 V,電流<2 mA;R波振幅≥5mV;左心室起搏閾值<3.5 V,電流<6~7 mA。導(dǎo)線阻抗300~1000 Ω,可有30%上下的波動(dòng)。
4.2.1 起搏方式
CRT可以選擇進(jìn)行單純右心室(RV-only)起搏,單純左心室(LV-only)起搏和雙心室起搏(RV+LV)。RV-only 和LV-only 起搏方式可對(duì)每個(gè)心室的起搏功能進(jìn)行獨(dú)立的評(píng)判,而RV+LV雙心室起搏是推薦的同步化起搏方式。
4.2.2 左心室起搏極性
目前的裝置大多能提供LV單極、LV雙極和由LV頭端至RV環(huán)狀電極之間的雙極起搏(LVtip/RVring )三種方式。如果右心室電極導(dǎo)線為雙極,起搏極性可程控為L(zhǎng)Vtip/RVring,這樣可以最大限度的減少囊袋以及膈肌刺激;但需注意避免發(fā)生右心室陽(yáng)極奪獲。
4.2.3 心室感知極性
目前的裝置多能提供右心室感知、左心室感知和雙心室感知三種情況(RVtip/LVtip)。將感知程控為RVtip/LVtip,同時(shí)打開(kāi)心室感知反應(yīng)(Ventricular Sense Response)時(shí),AV間期內(nèi)發(fā)生心室事件時(shí)雙心室仍能保持同步。對(duì)起搏依賴(心動(dòng)過(guò)緩、房室阻滯)的患者,推薦用RV感知,直到左心室電極導(dǎo)線穩(wěn)定為止(3~6個(gè)月)。因?yàn)樵谧笮氖译姌O導(dǎo)線不穩(wěn)定期,如果程控為L(zhǎng)V感知或RVtip/LVtip,一旦左心室電極導(dǎo)線移位至能感知心房電位處,將導(dǎo)致心室輸出抑制。單純左心室感知僅用于幫助評(píng)價(jià)左心室功能,不作常規(guī)使用。
4.2.4 心室間不應(yīng)期( IRP)
如選擇RVtip/LVtip感知,起搏器將會(huì)有一個(gè)心室間不應(yīng)期,以免發(fā)生早年Y接口所見(jiàn)的雙感知事件。應(yīng)根據(jù)自身心室間傳導(dǎo)時(shí)間進(jìn)行心室間不應(yīng)期的程控。
4.2.5 心室感知反應(yīng)(VSR)
為保證在快速房室傳導(dǎo)或心室感知情況下的雙心室起搏, 起搏器可程控設(shè)置VSR。一經(jīng)探查到發(fā)生于AV間期內(nèi)的心室感知就起搏雙心室。此時(shí),無(wú)論程控的VV間期為何值,都將以最小的VV間期起搏雙心室。
優(yōu)化AV和VV間期對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和心室功能的影響會(huì)即刻發(fā)生。AV或VV間期不恰當(dāng)將削弱CRT療效,而這些參數(shù)的優(yōu)化可使CRT發(fā)揮最大療效。然而,如何優(yōu)化AV/VV間期以獲取最好的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)目前意見(jiàn)尚不統(tǒng)一,最好依照個(gè)體化原則進(jìn)行優(yōu)化。
4.3.1 AV 間期的優(yōu)化
最佳AV delay是指在最可能短的AV間期內(nèi)實(shí)現(xiàn)最充分的心室充盈,從而最大化每搏量,最小化二尖瓣反流,最大程度改善心臟功能。AV間期的優(yōu)化多在患者平靜狀態(tài)(評(píng)估前至少休息10 min )、雙心室起搏條件下進(jìn)行。優(yōu)化操作時(shí),如患者竇房結(jié)功能正常,用心房自身感知的AV間期(SAV);如患者心房起搏比例超過(guò)50%,用心房起搏的AV間期(PAV)。常用指標(biāo)及方法:
4.3.1.1 Ritter法[78]
分別用長(zhǎng)AV間期(須保證雙心室完全為起搏,否則適當(dāng)縮短)和短AV間期起搏,同時(shí)在心尖四腔切面上用脈沖多普勒記錄經(jīng)二尖瓣前向血流頻譜,優(yōu)化的AV間期=長(zhǎng)AV間期-(a-b)(a為短AV間期時(shí)心室起搏至二尖瓣關(guān)閉的時(shí)間;b為長(zhǎng)AV間期時(shí)心室起搏至二尖瓣關(guān)閉的時(shí)間,后者常為負(fù)值)。
4.3.1.2 優(yōu)化二尖瓣血流頻譜
記錄二尖瓣前向E、A頻譜及二尖瓣反流情況。AV 間期過(guò)短時(shí),充盈不足將出現(xiàn)A峰切尾現(xiàn)象。過(guò)長(zhǎng)的AV間期又導(dǎo)致二尖瓣反流增加。E、A峰完整、分離、峰值最大、左室充盈時(shí)間最長(zhǎng)且二尖瓣反流程度最小時(shí)對(duì)應(yīng)的AV間期最佳[79]。
4.3.1.3 主動(dòng)脈瓣前向血流速度時(shí)間積分
心尖五腔切面上記錄主動(dòng)脈瓣前向血流頻譜,測(cè)量其時(shí)間速度積分(VTI)。VTI最大時(shí)的AV間期為優(yōu)化的AV間期[80]。
4.3.1.4 有創(chuàng)dp/dt評(píng)價(jià)
CRT植入時(shí),用雙傳感器壓力導(dǎo)管測(cè)右心房、右心室、左心室和主動(dòng)脈內(nèi)的壓力。左心室內(nèi)收縮壓力曲線最大上斜速率(dp/dt)時(shí)的AV間期為優(yōu)化的AV間期[81]。
4.3.2 VV 間期的優(yōu)化
通常在AV間期優(yōu)化后再進(jìn)行VV間期的優(yōu)化,包括設(shè)置提前激動(dòng)的心室及提前激動(dòng)的時(shí)差。不同型號(hào)起搏器的VV間期可程控值跨度不同。VV間期優(yōu)化時(shí),如起搏設(shè)置為L(zhǎng)Vtip/RVring, 須保證僅LV起搏。鑒于優(yōu)化AV間期時(shí)多是以左心室的參數(shù)作為指標(biāo),最佳AV實(shí)際上是右心房與左心室的最佳房室間期,所以程控為右心室提前起搏時(shí),設(shè)置的AV間期應(yīng)等于優(yōu)化的AV間期減去VV間期。在VV間期優(yōu)化完成后,可再做一次AV間期的優(yōu)化以驗(yàn)證。VV間期程控常用參考指標(biāo)與方法:
4.3.2.1 主動(dòng)脈瓣前向血流速度時(shí)間積分
亦可用于指導(dǎo)VV間期優(yōu)化,方法AV間期優(yōu)化同。速度時(shí)間積分最大時(shí)的VV間期為優(yōu)化的VV間期[82]。
4.3.2.2 不同步參數(shù)的改善
VV間期的優(yōu)化可改善運(yùn)動(dòng)同步性,因此反映同步性的指標(biāo)亦可用于指導(dǎo)其優(yōu)化(具體指標(biāo)詳見(jiàn)前文),能夠使同步性改善最多的VV值即為優(yōu)化的VV間期。然而目前應(yīng)用新技術(shù)評(píng)價(jià)心臟同步性的標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一,操作者間差異大。正如PROSPECT研究指出的,目前尚無(wú)確切的、公認(rèn)的、易于推廣和應(yīng)用的機(jī)械不同步指標(biāo)。
研究顯示,最佳AV/VV值存在較大的個(gè)體差異,取值跨度大,提示應(yīng)因人而異進(jìn)行個(gè)體化程控[79,82-83]。優(yōu)化參數(shù)將提高CRT治療有效率[84,85],因此如何程控最佳的AV/VV間期具有重要的臨床意義。然而,對(duì)所有患者使用復(fù)雜的超聲心動(dòng)圖方法進(jìn)行AV/VV間期優(yōu)化并不是件容易的事。目前認(rèn)為:CRT植入術(shù)后數(shù)月內(nèi)患者的臨床狀況仍未改善甚或惡化,可考慮進(jìn)行間期優(yōu)化。
CRT/CRT-D具有較普通起搏器更為強(qiáng)大的資料儲(chǔ)存和診斷功能,可以提供心室起搏百分比、心律失常事件以及心功能狀態(tài)等信息。由于心律失常尤其是室性心律失常負(fù)荷是評(píng)估CRT后心力衰竭進(jìn)展或改善的重要指標(biāo)之一,因此應(yīng)重視對(duì)心律失常事件的回顧和分析。此外,診斷功能還可以提供患者心率變異性、活動(dòng)趨勢(shì)和夜間心率等信息,臨床醫(yī)師可以據(jù)此判斷CRT后心功能的變化。研究證實(shí),心率變異性減小是死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,其異??赏ㄟ^(guò)CRT逆轉(zhuǎn)[86]。
隨訪是CRT治療過(guò)程中重要和不可缺少的環(huán)節(jié)之一。所有接受CRT的患者都應(yīng)進(jìn)行定期、細(xì)致的隨訪,以使CRT安全、有效、并且最大程度的發(fā)揮療效。隨訪目的主要包括:1)評(píng)價(jià)CRT療效;2)監(jiān)測(cè)和優(yōu)化CRT的功能;3)監(jiān)測(cè)并防止并發(fā)癥的發(fā)生,一旦出現(xiàn)及時(shí)處理;4)及時(shí)合理的調(diào)整藥物治療方案;5)跟蹤和指導(dǎo)患者,解答疑問(wèn),并對(duì)患者和家屬進(jìn)行相關(guān)的教育。
5.2.1 隨訪時(shí)機(jī)
首次隨訪多在術(shù)后1周內(nèi)進(jìn)行,以后根據(jù)情況3~6個(gè)月或病情變化時(shí)隨訪一次。在電池能量接近耗竭時(shí),隨訪間隔時(shí)間應(yīng)縮短。植入CRT-D的患者發(fā)生電擊后應(yīng)立即與臨床醫(yī)師取得聯(lián)系并及時(shí)隨訪。
5.2.2 隨訪流程
評(píng)價(jià)療效主要包括評(píng)估臨床狀態(tài)(病史+體格檢查+輔助檢查)和起搏器程控兩大塊。首先應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史,尤其注意有無(wú)反映心排出量減少的癥狀和體征,仔細(xì)進(jìn)行體格檢查,包括切口和囊袋的檢查,必要時(shí)行胸片等輔助檢查。其次,程控起搏器以得到有關(guān)參數(shù),同時(shí)進(jìn)行起搏、感知和阻抗測(cè)定,及時(shí)優(yōu)化起搏參數(shù)、調(diào)整起搏輸出能量和感知靈敏度,以保證100%的雙心室起搏,達(dá)到心臟再同步的目的。然后綜合判斷治療療效,及時(shí)調(diào)整包括抗心力衰竭藥物在內(nèi)的藥物治療方案。與此同時(shí),注重開(kāi)展臨床宣教工作,幫助患者樹(shù)立戰(zhàn)勝疾病的信心,指導(dǎo)注意事項(xiàng)。
進(jìn)行完整的病史采集和全面的體格檢查十分重要。運(yùn)動(dòng)耐量的評(píng)價(jià)多采用6 min步行距離。此方法簡(jiǎn)單、易行,方法是:在室內(nèi)一平坦的場(chǎng)地上預(yù)先劃定特定的距離,如在病房的過(guò)道上劃定50 m或100 m的特定距離,要求地面平坦防滑等,在測(cè)試時(shí)要求患者在6 min內(nèi)盡可能地快速行走,由專人用記時(shí)器負(fù)責(zé)記時(shí)。測(cè)試中患者一旦出現(xiàn)胸悶、胸痛等不適癥狀,應(yīng)及時(shí)終止測(cè)試,并作相應(yīng)的處理?;颊叩闹饔^因素及有否訓(xùn)練對(duì)結(jié)果有一定影響,因此在測(cè)試前應(yīng)向患者解釋清楚并得到充分理解。此外還可采用Minnesota或SF-36生活質(zhì)量評(píng)分,結(jié)合起搏器診斷功能來(lái)評(píng)定生活質(zhì)量。
常用的輔助檢查包括如下:
心電圖:心電圖不但有助于了解起搏器的工作狀態(tài),還是評(píng)價(jià)CRT療效的最常用、最簡(jiǎn)便的方法,因此CRT治療前后及每次隨訪時(shí)都應(yīng)記錄12導(dǎo)聯(lián)心電圖評(píng)價(jià),了解心律狀態(tài),分析是否為竇性心律,有無(wú)早搏等情況。然后仔細(xì)分析心電圖波形,主要包括以下內(nèi)容:起搏器時(shí)間間期是否恰當(dāng);QRS波群形態(tài)是否為起搏圖形,QRS時(shí)限較術(shù)前有無(wú)縮短,縮短程度如何;通過(guò)起搏圖形判斷左心室起搏是否有效。
24 h動(dòng)態(tài)心電圖:植入CRT的心力衰竭患者常常合并各種心律失常,其類型、嚴(yán)重程度等隨病情不同而相應(yīng)變化。定期或在病情變化時(shí)應(yīng)用動(dòng)態(tài)心電圖檢查有助于發(fā)現(xiàn)是否有心律失常并了解心律失常特點(diǎn),同時(shí)指導(dǎo)臨床應(yīng)用抗心律失常藥物。此外,起搏器的起搏和感知功能是否正常亦可通過(guò)動(dòng)態(tài)心電圖得以體現(xiàn)。
X線胸片:CRT植入后需定期行胸片檢查,觀察電極導(dǎo)線的位置、完整性等情況。再者觀察心臟各腔尤其是左心室的大小和形態(tài)、心胸比率。兩肺淤血情況有無(wú)改善;有無(wú)心包或胸腔積液等情況。
超聲心動(dòng)圖:采用常規(guī)超聲心動(dòng)圖測(cè)量左心室收縮和舒張末內(nèi)徑、左心室舒張和收縮末期容積;Simpsons法測(cè)量LVEF,與治療前比較有否改善。血流多普勒評(píng)估二尖瓣血流頻譜是否正常,舒張功能改善如何,有無(wú)瓣膜反流等情況,并結(jié)合超聲新技術(shù)優(yōu)化起搏參數(shù)。
實(shí)驗(yàn)室檢查:定期監(jiān)測(cè)肝腎功能、電解質(zhì)水平,服用抗心律失常藥物如胺碘酮/可達(dá)龍者定期復(fù)查甲狀腺功能。臨床上對(duì)藥物血藥濃度的監(jiān)測(cè)常用于地高辛及胺碘酮,血藥濃度的水平與臨床療效不一定成比例,但過(guò)高的血藥濃度常使不良反應(yīng)增加,對(duì)指導(dǎo)臨床實(shí)踐有一定的幫助。
腦鈉肽: (brain natriuretic peptide,BNP) 在人體主要由心室肌細(xì)胞分泌合成,且以左心室合成為主,室壁張力及容量負(fù)荷增加均可促進(jìn)BNP合成[87]。BNP水平與心功能分級(jí)密切相關(guān),可作為心力衰竭的血漿標(biāo)志物用于心力衰竭的診斷、危險(xiǎn)度分層并指導(dǎo)治療與判斷預(yù)后[88]。
核素心血池:心血池技術(shù)利用同位素示蹤原理觀察放射性藥物在活體中的分布和運(yùn)動(dòng)情況。它能夠得到心動(dòng)周期中不同時(shí)相的三維圖像,提供關(guān)于室壁運(yùn)動(dòng)和心臟功能的信息。該方法重復(fù)性好,是客觀評(píng)價(jià)CRT療效的良好手段。
CRT不能取代抗心力衰竭藥物治療。完善的藥物治療是CRT發(fā)揮療效的首要條件之一,而CRT又可為藥物尤其是β受體阻滯劑達(dá)到治療靶劑量提供后備支持。研究證實(shí),約50%不能耐受抗心力衰竭藥物治療的患者接受CRT治療后變得能夠耐受[89]。隨訪時(shí)應(yīng)根據(jù)藥物治療反應(yīng)及時(shí)調(diào)整心力衰竭的藥物治療方案。為控制心力衰竭患者常見(jiàn)的心律失常事件,可酌情加用抗心律失常藥物,尤其是Ⅲ類藥物。此外還應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)患交流,重視對(duì)患者及其家屬的臨床宣教。
CRT作為充血性心力衰竭的治療手段之一,已經(jīng)被證實(shí)可以顯著改善患者心功能和臨床癥狀、降低住院率和死亡率。隨著CRT治療的推廣應(yīng)用和特定人群CRT治療循證醫(yī)學(xué)資料的日益豐富,包括2008 ACC/AHA/HRS在內(nèi)的指南均充分肯定了CRT治療地位,將CRT列為部分心力衰竭患者的I類適應(yīng)證,同時(shí)闡述了輕中度心功能不良、起搏依賴、合并房顫等特定人群的CRT適應(yīng)證。我國(guó)的CRT應(yīng)用經(jīng)歷起步階段后有了長(zhǎng)足發(fā)展和進(jìn)步。為反應(yīng)研究進(jìn)展,規(guī)范CRT應(yīng)用,在2006年CRT治療指南基礎(chǔ)上,專家組結(jié)合我國(guó)國(guó)情討論和修訂了指南。更新了CRT適應(yīng)證、對(duì)植入、隨訪和程控提出了認(rèn)識(shí)及建議,并對(duì)CRT治療涉及的某些爭(zhēng)議問(wèn)題進(jìn)行了討論,希望以此指導(dǎo)臨床實(shí)踐,推廣和規(guī)范CRT在我國(guó)的應(yīng)用。
心臟再同步治療工作組成員:阜外心血管病醫(yī)院(王方正、 張澍、華偉、陳柯萍),武漢大學(xué)人民醫(yī)院(黃從新),四川大學(xué)華西醫(yī)院(黃德嘉、劉興斌),南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院(曹克將、鄒建剛),浙江醫(yī)院(沈法榮),沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院(王冬梅),中山醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院(王景峰),昆明醫(yī)院(郭濤),浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院(王建安),廣東省人民醫(yī)院(吳書(shū)林、陳泗林),上海瑞金醫(yī)院(吳立群), 北京協(xié)和醫(yī)院(方全),中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(于波),上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院(宿燕崗),第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院(劉兵), 解放軍總醫(yī)院(王玉堂) 。
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