陳功 萬德森

中山大學(xué)腫瘤防治中心結(jié)直腸科

美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）腫瘤學(xué)臨床實踐指南是目前全球最富盛名的癌癥診療指南，在我國也得到了廣泛認(rèn)可，并成為現(xiàn)今臨床腫瘤學(xué)實踐的重要指引，得到了廣泛應(yīng)用。2011 年8月30 日，NCCN 發(fā)布了其2012年第一版的結(jié)腸癌指南（英文版全文見www.nccn.org），該版指南與2011 年的V3版比較，變動不多，但從影響臨床實踐標(biāo)準(zhǔn)的角度看，今年的更新無疑就像幾顆重磅炸彈，在業(yè)界掀起了不小的震動。本文將新版指南所涉及的更新做一概述。

1 具有MSI-H 特征的Ⅱ期結(jié)腸癌 腫瘤細(xì)胞分化差不再列為“高危因素”

這一更新涉及到Ⅱ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療決策中“高危因素”以及MMR（錯配修復(fù)）的意義。

Ⅱ期結(jié)腸癌包含了異質(zhì)性很大的一個群體，預(yù)后迥異，從5年生存率來說，預(yù)后較好患者在80% 以上，較差者則不到60%，比Ⅲ a 期還差，因此造成Ⅱ期結(jié)腸癌對輔助化療獲益的很不一致。理論上說，預(yù)后越差的腸癌，接受化療的獲益可能越大。比如，一般Ⅱ期患者獲益在3%～5%，而Ⅲ期患者則在10% 左右。為了明確哪些Ⅱ期結(jié)腸癌患者更能從術(shù)后輔助化療獲益，近年來出現(xiàn)了一個新名詞，即“高危Ⅱ期結(jié)腸癌”，顧名思義，這一群體較其他Ⅱ期患者預(yù)后更差。

目前指南及各大機(jī)構(gòu)公認(rèn)的高危因素包括：分化差（3/4級分化，比如低分化、印戒細(xì)胞癌、粘液腺癌等）、脈管（血管/ 淋巴管）浸潤、神經(jīng)周圍浸潤、T4（穿透腸壁全層或浸潤周圍臟器/結(jié)構(gòu)）、梗阻、穿孔、切緣陽性或不確定以及送檢淋巴結(jié)＜12枚，把具有上述任一因素的患者列為“高危Ⅱ期結(jié)腸癌”，指南不但推薦術(shù)后輔助化療，而且還推薦含奧沙利鉑的聯(lián)合化療。因為MOSAIC 試驗亞組分析已經(jīng)證實，高危Ⅱ期患者使用FOLFOX方案化療后較5-FU/LV 有DFS獲益的趨勢（HR＝0.72，95%CI 0.50～1.02）， 而沒有高危因素的Ⅱ期患者奧沙利鉑化療無額外獲益（Andre et al. J Clin Oncol，2009）。因此，在2011 年之前，臨床上已有共識，基于上述臨床病理因素判斷的“高危Ⅱ期結(jié)腸癌”，建議含奧沙利鉑的輔助化療，而無高危因素Ⅱ期患者的輔助化療，無需奧沙利鉑，氟脲嘧啶類單藥即可。

2009年以后，關(guān)于Ⅱ期結(jié)腸癌化療獲益的研究又有重大斬獲，首先是發(fā)現(xiàn)dMMR 是預(yù)后良好的標(biāo)志物，單純手術(shù)后其5年生存率高達(dá)80%，其次是發(fā)現(xiàn)dMMR（錯配修復(fù)蛋白缺失）的Ⅱ期結(jié)腸癌不但不能從5-FU 的輔助化療中獲益， 可能還有相反的作用（Sargent et al. J Clin Oncol, 2010）。因此，從2010 年以來，指南推薦擬行氟脲嘧啶類單藥化療的Ⅱ期結(jié)腸患者均應(yīng)接受MMR檢測，如屬于dMMR，則無需化療，單純觀察即可。

而dMMR 的另外一個代名詞就是眾所周知的MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性），因為MMR 基因突變，DNA 重復(fù)單元的插入或缺失而導(dǎo)致MSI 高度不穩(wěn)定及MMR 蛋白缺失。病理學(xué)界發(fā)現(xiàn)MSI-H 結(jié)腸癌具有相類似的臨床病理特征，稱之為MSI-H 樣病理特征。具體包括：腫瘤內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤（每個高倍視野超過3個淋巴細(xì)胞）、瘤周Crohn 樣淋巴細(xì)胞浸潤（腫瘤邊緣淋巴組織/濾泡形成）、粘液腺癌/ 印戒細(xì)胞癌分化（高級別組織學(xué)分化）、髓樣生長方式（預(yù)后好）、右側(cè)結(jié)腸多見等。MSI-H 腫瘤總體預(yù)后良好。

一般而言，癌細(xì)胞分化差（高級別）是預(yù)后不良的特征，但在MSI-H 特性腫瘤中需除外， 在依據(jù)組織學(xué)分化的高危因素來判斷Ⅱ期結(jié)腸癌是否需要輔助化療時，應(yīng)除外MSI-H 群體。這就是2012版NCCN 指南對“Ⅱ期結(jié)腸癌高危因素”更新的主要依據(jù)所在。

2 mCRC（轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌）的靶向治療 FOLFOX 與西妥昔單抗的聯(lián)合被刪除

抗EGFR（表皮生長因子受體）生物制劑西妥昔單抗，從一開始就是和含伊立替康的方案一起被研究，最早也被批準(zhǔn)單藥或與含伊立替康方案聯(lián)合使用。直到Ⅱ期臨床試驗OPUS 研究（FOLFOX±西妥昔單抗一線治療mCRC） 結(jié)果顯示， 與單純FOLFOX 對比， 聯(lián)合西妥昔單抗顯著提高了KRAS 野生型患者的客觀緩解率（ORR）（61% vs. 37%，OR ＝2.54，P ＝0.011）， 延長了無進(jìn)展生存期（PFS，7.7個月 vs.7.2個月，HR＝0.57，95%CI 0.358～0.907，P＝0.0163，Bokemeyeretal. J Clin Oncol, 2009）。（注：增加了KRAS 檢測人群后，2010年ASCO 數(shù)據(jù)更新顯示，PFS 為8.3個月 vs. 7.2個月，HR＝0.567，P＝0.0064）。也許是基于該試驗的研究結(jié)果，NCCN 指南在2009年第二版更新時首次將FOLFOX/XELOX 聯(lián)合西妥昔單抗推薦用于mCRC 的一線治療。

然而，2009年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會上公布的英國大型Ⅲ期隨機(jī)對照試驗COIN 研究結(jié)果卻在業(yè)界掀起軒然大波，XELOX/FOLFOX±西妥昔單抗一線治療KRAS 野生型mCRC結(jié)果顯示，聯(lián)合西妥昔單抗并未帶來顯著OS（17.0個月 vs. 17.9個月，P＝0.67）或PFS（兩組均為8.6個月，P＝0.60）獲益（Maughan et al. ECCO-ESMO, 2009，摘要號6LBA）。

之后的亞組分析表明，化療方案為FOLFOX時，西妥昔單抗帶來了額外的生存獲益（HR ＝0.72，95%CI 0.53～0.98，P ＝ 0.037），而化療方案為XELOX時， 則不但沒有生存獲益（HR＝1.02，95%CI 0.82～1.26，P＝0.88）， 還明顯增加毒性， 尤其是3/4度腹瀉明顯增加（17% vs.30%），從而使得大部分患者需要減量（Maughan et al. ASCO2010, 摘要號3502）。

因此，研究者建議，在使用西妥昔單抗時，要謹(jǐn)慎選擇配伍的化療方案?；诖嗽?，2010 年第一版指南更新時， 將XELOX 聯(lián)合西妥昔單抗的治療推薦刪除，COIN 試驗的最終研究結(jié)果也進(jìn)一步證實了上述發(fā)現(xiàn)（Maughan et al. the Lancet, 2011）。但2010 版的指南仍然保留了對FOLFOX 與西妥昔單抗的聯(lián)合方案的推薦，當(dāng)時業(yè)界普遍認(rèn)為可能卡培他濱與西妥昔單抗之間存在某種拮抗。

時隔一年，另一項來自北歐的大型Ⅲ期隨機(jī)對照研究NORDIC Ⅶ 試驗結(jié)果在2010 年ESMO 年會上公布（Tveit et al. ECCO-ESMO, 2010，摘要LBA20）， 西妥昔單抗加入Nordic FLOX 方案（靜脈推注5-FU/LV/ 奧沙利鉑）一線治療KRAS 野生型mCRC 并沒有帶來PFS獲益（7.9個月 vs. 8.7個月，HR ＝1.07，P ＝0.66）， 研究者在結(jié)論中認(rèn)為可能奧沙利鉑不是西妥昔單抗的理想化療配伍，其聯(lián)合可能存在拮抗。此時業(yè)界開始思考西妥昔單抗與奧沙利鉑的配伍拮抗問題，其中一種廣泛猜測認(rèn)為，奧沙利鉑能快速持續(xù)地激活Src基因，而后者可激活EGFR 通路，從而繞開了西妥昔單抗對EGFR 通路的抑制效應(yīng)。

從上述資料可以看出，關(guān)于西妥昔單抗與奧沙利鉑聯(lián)合方案的研究數(shù)據(jù)存在差異，只有Ⅱ期試驗OPUS 為一項陽性結(jié)果試驗，但西妥昔單抗帶來的PFS 額外獲益甚微（7.7個月vs. 7.2個月，僅延長了15天）（注：2010 年ASCO 更新數(shù)據(jù)為延長1 個月），而且，最終OS 并無獲益；而另外兩項大型Ⅲ期試驗COIN 和NORDIC Ⅶ結(jié)果更是出乎意料。總之，未見療效提高，且毒性增加，這可能正是NCCN 指南刪除FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗方案用于mCRC 治療的主要原因。

另一方面， 指南仍然保留了FOLFOX 與另一種抗EGFR 生物制劑帕尼單抗的聯(lián)合方案， 因為大型Ⅲ期臨床試驗PRIME研究（FOLFOX+ 帕尼單抗一線治療mCRC）結(jié)果表明，該聯(lián)合方案與單純化療相比，盡管OS 無顯著獲益， 但PFS 顯著延長（HR＝0.80，95%CI 0.66～0.97，P＝0.02）（Douillard. ASCO, 2011摘要號3510）。因此，F(xiàn)OLFOX+ 帕尼單抗仍然是mCRC 一線治療的一個選擇。但目前帕尼單抗尚未在中國上市。

總之，關(guān)于抗EGFR 生物制劑西妥昔單抗與含奧沙利鉑化療方案的配伍，盡管NCCN 指南已經(jīng)刪除了這一治療組合，但在科學(xué)上還有很多懸而未決的問題，相信這將是近幾年業(yè)界研究的熱點，值得關(guān)注。

3 轉(zhuǎn)移瘤可切除的mCRC R0切除后的術(shù)后化療完全參照Ⅲ期結(jié)腸癌的術(shù)后輔助化療進(jìn)行

隨著治療理念、技術(shù)手段以及有效藥物的更新，包含轉(zhuǎn)移瘤（例如肝、肺）在內(nèi)可以完全切除（R0）的mCRC 的療效越來越好，治愈率明顯提高，已經(jīng)屬于“可治愈”疾病，其治療應(yīng)該與沒有根治機(jī)會的廣泛性mCRC 不同，但由于很少或沒有大型Ⅲ期隨機(jī)對照試驗結(jié)果作為循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，所以，其治療模式與策略越來越向Ⅲ期結(jié)腸癌看齊，根治性切除+ 圍手術(shù)期（術(shù)前新輔助+術(shù)后輔助）化/放療，這一已得到公認(rèn)的治療模式。目前已經(jīng)達(dá)成共識的是圍手術(shù)期化療療程，完全采用Ⅲ期結(jié)腸癌的模式，共6個月。但關(guān)于Ⅳ期R0切除術(shù)后輔助化療的藥物和方案問題，一直以來存有爭議。

主要有兩種觀點，一種認(rèn)為盡管轉(zhuǎn)移瘤可以R0切除，但已發(fā)生轉(zhuǎn)移，疾病本質(zhì)屬于Ⅳ期，因此，所有適用于Ⅳ期疾病的藥物和方案均可用于這類情況的化療。而另外一種觀點則認(rèn)為，Ⅳ期疾病R0切除后的術(shù)后化療應(yīng)該按照Ⅲ期疾病的術(shù)后輔助化療來執(zhí)行。

全球已有多項臨床試驗結(jié)果表明，在Ⅲ期結(jié)腸癌的術(shù)后輔助化療中加入奧沙利鉑能額外獲益，而伊立替康則不能。一般來說，奧沙利鉑是目前Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)藥物，而伊立替康不能用于該輔助化療。因此，關(guān)于Ⅳ期mCRC 腫瘤R0切除術(shù)后的輔助化療的藥物及方案選擇，聚焦于是否只能使用含奧沙利鉑的方案（即FOLFOX 或XELOX）而不能使用含伊立替康的方案（即如FOLFIRI）。

一直以來，第一種觀點占主流，在NCCN 指南推薦得到了很好的體現(xiàn)。在2010 年以前的指南里，關(guān)于轉(zhuǎn)移瘤R0切除后的藥物/方案推薦，一直采用“晚期轉(zhuǎn)移性疾病的有效化療方案”（Active chemotherapy regimenfor advanced disease）。但近年來情況發(fā)生了變化，首先是在EORTC的Ⅲ期臨床試驗EPOC證實，可切除肝轉(zhuǎn)移患者圍手術(shù)期化療加手術(shù)（術(shù)前術(shù)后各6周期FOLFOX4化療）與單純手術(shù)相比，患者3年無瘤生存率提高9.2%（P＝0.025）（Nordlinger. the Lancet, 2008），并證實同Ⅲ期結(jié)腸癌一樣，奧沙利鉑能給Ⅳ期疾病R0切除術(shù)后的輔助化療帶來額外獲益，肯定了其在這類疾病輔助治療中的地位及價值。

而另一項比較FOLFIRI 與5-FU/LV 在mCRC 患者肝轉(zhuǎn)移瘤R0切除術(shù)后的輔助化療療效的Ⅲ期試驗結(jié)果顯示, 伊立替康并未帶來額外生存獲益（ 中位DFS，F(xiàn)OLFIRI組24.7個月，5-FU/LV 組21.6個月，HR ＝0.89，P＝0.44）（Ychou M. Ann Oncol, 2009），同樣發(fā)現(xiàn)伊立替康對Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療未帶來生存獲益。

綜合以上資料，讓業(yè)界漸漸覺得Ⅳ期mCRC 腫瘤R0切除術(shù)后的輔助化療，似乎應(yīng)參照Ⅲ期結(jié)腸癌來進(jìn)行。因此，指南也進(jìn)行了相應(yīng)的更新：2011 年指南推薦接受新輔助化療并證明有效者重復(fù)新輔助化療，否則推薦FOLFOX；2012年第一版進(jìn)一步更新為，轉(zhuǎn)移瘤直接手術(shù)切除者（含同時性的原發(fā)瘤切除）術(shù)后輔助化療“完全參照Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療”進(jìn)行，對接受術(shù)前新輔助化療并證明有效者，重復(fù)術(shù)前化療方案。

與上述更新相比，關(guān)于Ⅳ期mCRC 腫瘤R0切除術(shù)后的輔助化療更新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最不充分，同時說明了在這個領(lǐng)域目前尚缺乏大規(guī)模Ⅲ期臨床隨機(jī)對照試驗數(shù)據(jù)，更多的是經(jīng)驗外推，仍存爭議。

4 結(jié)語

以上三點更新即為2012第一版NCCN 結(jié)腸癌指南的最重要更新，其對日常臨床實踐帶來治療標(biāo)準(zhǔn)的改變，并必將產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。由于近5年來結(jié)直腸癌的臨床治療水平進(jìn)入一個平臺期，無新的重大突破和發(fā)現(xiàn)，本次指南更新能同時包含如此多的改變臨床標(biāo)準(zhǔn)的推薦，在近幾年實為罕見，值得從事結(jié)直腸癌診治的腫瘤工作者在自己的臨床工作中去探索和驗證，以最終讓患者獲益。