林瑞祥 張洪紅

急性早幼粒細胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)是急性髓性白血病(AML)的一個亞型，又稱AML-M3型，其發(fā)病率占急性髓性白血病的3.8% ～34%[1]，其臨床表現(xiàn)，對藥物的治療反應及預后與其他類型急性髓性白血病有很大不同，特別是本病極易并發(fā)凝血功能障礙，常有嚴重出血，相當多的患者確診時已伴有彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)和纖維蛋白溶解，導致全身多臟器出血，而其中最為兇險的是顱內(nèi)出血，本病由于容易出現(xiàn)凝血功能障礙早期死亡率高，但化療敏感性高，如能緩解，經(jīng)過規(guī)范的鞏固治療后生存時間長，我院在近7年內(nèi)收治了6例急性早幼粒細胞白血病中并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血顱內(nèi)出血患者，經(jīng)搶救2例達到完全血液學及分子生物學緩解，存活至今，現(xiàn)將診治情況回顧分析如下：

1 臨床資料

1.1 一般資料 6例急性早幼粒細胞白血病合并DIC腦出血患者均為我科2004年1月至2010年11月期間收治的患者，所有病例均經(jīng)血象、骨髓象確診，3例查PML/RARα為陽性。所有患者均為初治，男4例，女2例，年齡處于18～42歲，平均33歲。2例患者確診時外周血白細胞低于(5×10)9/L，1例處于(5～10)×109/L之間，3例高于10×109/L，其中1例外周血白細胞高達170×109/L。所有患者確診時血小板均低于正常，最低者為4.0×109/L。1例血紅蛋白正常，其余均有不同程度貧血。

1.2 臨床表現(xiàn) 確診時昏迷1例，出現(xiàn)頭痛、噴射性嘔吐等顱高壓癥狀5例，6例患者均有發(fā)熱，其中高熱4例，所有患者均出現(xiàn)不同程度的全身多發(fā)皮膚瘀點、瘀斑、球結(jié)膜出血、口鼻腔出血，2例出現(xiàn)上臂靜脈穿刺部位巨大血腫，2例出現(xiàn)泌尿系出血其中1例為肉眼血尿，1例患者出現(xiàn)眼球后出血，并導致右眼球明顯外突失明，3例出現(xiàn)腦疝。

1.3 影像學 所有患者頭顱CT掃描均在出現(xiàn)顱高壓或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后12 h內(nèi)進行，1例患者為右側(cè)基底節(jié)腦出血并破入側(cè)腦室，其余均為顱內(nèi)多灶性出血，出血灶在一側(cè)者2例，雙側(cè)者3例，其中2例為3個出血灶，3例為4以上個出血灶，2例為雙側(cè)顳葉，3例為頂葉和顳葉，1例為腦干出血。

1.4 診斷方法 診斷方法6例確診時均在我院行骨髓涂片細胞學檢查，行瑞氏、過氧化物酶、非特異性酯酶及糖原染色。3例患者經(jīng)PML/RARα定量檢測證實。所有患者均符合1997年第六屆全國血栓與止血會議所修訂DIC診斷標準[2]，并經(jīng)過頭顱CT掃描證實腦出血。

1.5 治療

1.5.1 APL的治療 給予維甲酸口服20 mg，2次/d+三氧化二砷靜脈滴注10 mg qd雙誘導治療原發(fā)病，對于出現(xiàn)維甲酸綜合征患者予地塞米松10 mg，2次/d，至少4 d。待白細胞升至10×109/L后停用維甲酸及亞砷酸，開始使用小劑量化療，2例使用柔紅霉素40 mg/d，4例使用阿糖胞苷50 mg，每12 h1次;待白細胞下降至5×109/L以下后停用，繼續(xù)維持維甲酸及亞砷酸雙誘導治療直至緩解。

1.5.2 腦出血治療 給予甘露醇、甘油果糖、地塞米松脫水降低顱內(nèi)壓，其中3例接受氣管插管呼吸機輔助呼吸。

1.5.3 DIC的治療 密切監(jiān)測凝血功能及血象，根據(jù)具體情況補充血小板、新鮮冰凍血漿、冷沉淀、纖維蛋白原、凝血酶原復合物等替代治療，2例患者在使用上述血液制品前使用微小劑量甘素(5～10 mg/d)抗凝，纖溶亢進者予適量氨甲環(huán)酸。

2 結(jié)果

6例患者中死亡4例，存活2例，其中1例患者在入院次日凌晨即出現(xiàn)腦疝死亡，2例患者在入院2 d后因顱內(nèi)出血加重亦死于腦疝，1例腦干出血患者入院時已處于昏迷狀態(tài)，接受氣管插管呼吸機輔助通氣4 d后死亡。2例患者經(jīng)上述治療，凝血功能改善，顱內(nèi)出血停止并逐漸吸收，達到血液學緩解所需時間1例為24 d，1例為35 d，3月后均達到完全分子生物學緩解，存活至今，未出現(xiàn)后遺癥。

3 討論

急性早幼粒細胞白血病曾經(jīng)屬于白血病中最兇險的亞型，相當部分患者死于本病所誘發(fā)的出血，近30年來隨著全反式維甲酸(ATRA)誘導分化及亞砷酸誘導凋亡在臨床上的使用較單純化療療效有了極大的提高，部分患者已可能通過以維甲酸或亞砷酸靶向治療配合蒽環(huán)類藥物為主的誘導緩解治療后長期生存，甚至治愈。但是初診時出現(xiàn)的嚴重凝血功能異常、血小板低下仍然是重要的早期死亡原因之一，特別是出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血伴顱內(nèi)出血者死亡率極高。通過上述6例患者的搶救我們的體會是搶救的關鍵在于如下2點：①盡量改善患者凝血功能，糾正彌漫性血管內(nèi)凝血，減輕顱內(nèi)出血，降低顱內(nèi)壓，避免腦疝出現(xiàn)。必要時予呼吸機輔助通氣等生命支持，為誘導緩解治療爭取時間。②用最快的速度使患者至少達到血液學緩解，隨著患者凝血功能改善，血小板上升繼續(xù)出血風險降低可降低死亡率。我們搶救成功的2例患者經(jīng)過積極的輸血和凝血酶原復合物等藥物的使用同時配合使用微小劑量甘素，糾正彌漫性血管內(nèi)凝血后，患者凝血功能恢復正常，保持血小板30×109/L以上，為誘導緩解爭取了極其寶貴的時間。對于誘導緩解的治療我們均使用維甲酸+亞砷酸的雙誘導治療方案，目的在于盡快使患者達到緩解，也有利于DIC的改善，從而從根本上改善患者凝血功能異常，使血小板恢復正常。Giannits[3]用亞砷酸聯(lián)合全反式維甲酸對原代APL細胞進行的研究表明兩種藥物的聯(lián)用具有協(xié)同效應，雖然有專家不主張在誘導緩解階段同時連用亞砷酸及維甲酸，但我們認為在患者并發(fā)DIC腦出血的情況下使用以上兩種藥物的雙誘導治療還是必要的，原因就在于此類患者治療窗窄，隨時可能因腦出血的加重而死亡，盡快達到緩解是解決DIC改善凝血功能的根本辦法。在使用ATRA的基礎上加用小劑量化療及亞砷酸誘導凋亡可以縮短患者誘導緩解時間[4]。張新華等[5]在21例APL患者使用雙誘導治療，CR率為90.5%，達CR所需時間為26 d。由于本組病例較少，隨訪的時間也不夠長，上述方案的遠期療效還有待更多病例的積累和更長時間的觀察研究。

[1]馬軍，王建祥，邵宗鴻，黃曉軍.造血系統(tǒng)疾病臨床診療規(guī)范.北京大學醫(yī)學出版社，2009：146.

[2]中華醫(yī)學會血液學分會血栓止血組.中華血液學雜志，1998，3(19).

[3]Giannits M，Marcel H M K，Mouniru K，et al.Combined arsenic and retinoic acid treatment enhances differentiation and apoptosis in arsenic resistant NB4 cell.Blood，1998，91(11)： 4300-4310.

[4]黃曉軍.北京大學血液病研究所典型病例解析.北京：北京大學出版社，2009，5.

[5]張新華，冉啟杰，等.雙誘導聯(lián)合蒽環(huán)類抗生素治療急性早幼粒細胞白血病療效觀察.華南國防醫(yī)學雜志，2009，(23)：733，71.