王月英,溫成東,張志芳

黃連素又名鹽酸小檗堿(BBR),是由黃連、三順針、黃柏及其他小檗堿植物中提取出來的生物堿組成[1]。為毛茛科植物黃連根莖中的一種主要生物堿,也可用人工方法合成。隨著藥理學(xué)研究的不斷深入,其應(yīng)用范圍有了新的進(jìn)展,發(fā)現(xiàn)黃連素不僅抗菌譜廣,還具有降壓、降血糖、抗心律失常、抗癌等多種新用途[2]。

1 BBR降血糖作用機(jī)制

1.1 中醫(yī)糖尿病方面研究成果 糖尿病屬于中醫(yī)消渴病的范疇,歷代醫(yī)書記載了大量治療消渴的方法。黃連其主要化學(xué)成分有小檗堿、巴馬汀,具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效。中醫(yī)研究發(fā)現(xiàn),2型糖尿病的主要病濕機(jī)制為濕熱內(nèi)蘊(yùn),濕郁化熱為標(biāo)。研究證實(shí),肥胖與2型糖尿病的遺傳基因基本一致。病發(fā)于濕,郁久化熱;素食肥甘,濕熱內(nèi)生;內(nèi)外合邪,濕熱交阻;濕熱內(nèi)蘊(yùn),脾虛失運(yùn),濕熱內(nèi)生。濕熱病位總在中焦脾胃,脾的功能與其發(fā)病有密切關(guān)系。病人胰島B細(xì)胞功能低下,胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足,反映脾運(yùn)化水谷精致功能不足,脾為胃行其津液的物質(zhì)基礎(chǔ)匱乏,津液不運(yùn),停聚體內(nèi)而蘊(yùn)濕生熱,濕熱內(nèi)蘊(yùn)最終導(dǎo)致消渴病的發(fā)生。治則當(dāng)以清化濕熱為主,濕去熱清則消渴諸證皆除。黃連素為中藥黃連的提取物。據(jù)統(tǒng)計(jì),黃連在古代醫(yī)籍治療消渴的使用率居于第3位。自倪氏等于1982年最早報(bào)道應(yīng)用黃連素治療2型糖尿病[3]以來,關(guān)于此類的研究頗多。黃連素制成片劑,服用更加方便[4]。

1.2 BBR可促進(jìn)胰島B細(xì)胞修復(fù),改善胰島素抵抗(IR) 糖尿病是由多種病因引起的慢性高血糖為特征代謝紊亂性疾病。高血糖是由于胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足和靶器官對(duì)胰島素敏感性降低引起的,因而促進(jìn)胰島素的分泌或釋放被認(rèn)為是降血糖藥的作用機(jī)制之一[4]。因?yàn)橐葝u素是胰島B細(xì)胞分泌的,主要促進(jìn)肝臟、脂肪和肌肉等靶組織糖原和脂肪的儲(chǔ)存,所以胰島B細(xì)胞死亡和功能受損將導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。胰島素抵抗是指胰島素效應(yīng)器官或部位對(duì)其生理作用不敏感,對(duì)一定量胰島素的生物效應(yīng)反應(yīng)低于預(yù)計(jì)正常水平的一種病理生理狀態(tài)[5]。胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病的重要基礎(chǔ),并始終貫穿于其發(fā)生、發(fā)展的整個(gè)過程,也是目前臨床糖尿病治療所面臨的難題,改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)對(duì)糖尿病治療具有重要意義。李文仕[3]認(rèn)為,小檗堿的降糖作用與促進(jìn)胰島B細(xì)胞再生和功能恢復(fù)有關(guān),通過實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的病理學(xué)檢查,觀察BBR對(duì)糖尿病大鼠胰島B細(xì)胞的影響發(fā)現(xiàn),BBR有促進(jìn)胰島B細(xì)胞修復(fù)的作用?？紤]其作用機(jī)制是:可對(duì)抗注射葡萄糖引起的血糖升高,抑制肝臟糖原異生和/或促進(jìn)外周組織的葡萄糖酵解而產(chǎn)生降血糖作用;有抗升糖激素作用,并能促進(jìn)胰島B細(xì)胞再生及功能恢復(fù);降低高胰島素血癥的發(fā)生,增加胰島素的生物活性,減輕糖耐量損傷,促進(jìn)脂類分解,提高機(jī)體抗氧化能力;黃連素有與二甲雙胍相似的增加胰島素敏感性作用。

總之,多篇文獻(xiàn)均記載血糖及胰島素水平的變化與胰島B細(xì)胞功能具有相關(guān)性。黃連素的降糖機(jī)制為改善胰島B細(xì)胞的功能,促進(jìn)內(nèi)源性胰島素分泌;提高胰島素的敏感性,改善胰島素抵抗[4]。

通過以上對(duì)BBR降血糖作用機(jī)制的闡述,已明確黃連素對(duì)于胰島功能的改善是明顯的。西醫(yī)學(xué)對(duì)2型糖尿病發(fā)病機(jī)制有“炎癥學(xué)說”這一理論,而炎癥因子則被認(rèn)為與中醫(yī)學(xué)中的濕熱理論有一定相關(guān)性。因此,黃連素治療2型糖尿病的機(jī)制是與其清熱化濕的功效相關(guān)的。BBR降血糖的作用機(jī)制在中西醫(yī)各領(lǐng)域相互得到印證[4]。

2 BBR在防治糖尿病并發(fā)癥中的作用

2.1 黃連素防治糖尿病性神經(jīng)病變的作用 糖尿病性神經(jīng)病變是一種常見的糖尿病并發(fā)癥,其發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚。所以,目前對(duì)該病的治療與預(yù)防都有一定的難度,而且尚無(wú)特效藥物。多元醇通路的關(guān)鍵限速酶醛糖還原酶(AR)活性升高是糖尿病神經(jīng)病變(DN)發(fā)生、發(fā)展的重要原因。黃連素在體內(nèi)外均可抑制AR活性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明,黃連素使大鼠組織中AR活性明顯下降,神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯改善,治療后尿蛋白呈下降趨勢(shì),腎小球基底膜厚度及系膜基質(zhì)堆積明顯減少。提示,黃連素對(duì)神經(jīng)、腎臟病變有明顯療效,有希望用于防治糖尿病的并發(fā)癥。臨床研究結(jié)果也表明,糖尿病病人AR活性顯著高于正常人,病人體內(nèi)多元醇通路代謝活躍。張婷等[6]研究了黃連素對(duì)糖尿病病人醛糖還原酶活性的抑制作用及其對(duì)糖尿病神經(jīng)病變的防治作用。將40例1型或2型糖尿病神經(jīng)病變病人隨機(jī)分為黃連素治療組(20例)和對(duì)照組(20例)。治療前兩組糖尿病病人周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度及膀胱殘余尿量相似,治療后兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度及膀胱殘余尿量得到改善,而以治療組更為明顯;糖尿病病人在使用降糖藥物的基礎(chǔ)上應(yīng)用4周黃連素治療后病人正中神經(jīng)、腓中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度和感覺傳導(dǎo)速度明顯改善,膀胱殘余尿量改善程度高于單用降糖藥物組。多元醇通路在高血糖條件下的代謝增加是糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展的重要原因之一。該通路的關(guān)鍵限速酶A R在高血糖時(shí)被啟動(dòng),將葡萄糖大量轉(zhuǎn)化為不易透過細(xì)胞膜的山梨醇,引起細(xì)胞滲透性損傷是糖尿病腎病發(fā)生的關(guān)鍵步驟。在降糖治療的基礎(chǔ)上加服黃連素將有助于糖尿病腎病的治療。

2.2 BBR能夠改善糖尿病腎病 糖尿病腎病是糖尿病嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一。50%10年以上病程的糖尿病病人最終發(fā)展成糖尿病腎病。張婷等[6]的研究結(jié)果顯示,隨著病程進(jìn)展,糖尿病組大鼠尿蛋白排泄量(UAE)呈明顯上升趨勢(shì),而黃連素組UAE呈明顯下降趨勢(shì);糖尿病組大鼠出現(xiàn)明顯病理改變:腎小球肥大、基底膜增厚、系膜基質(zhì)增生、腎小管上皮細(xì)胞增大;而黃連素組UAE明顯減少,腎臟病理改變明顯減輕,說明黃連素對(duì)2型糖尿病大鼠腎臟有保護(hù)作用;黃連素毒副反應(yīng)極低,早期運(yùn)用可有效地延緩糖尿病腎臟病變的發(fā)生和發(fā)展。

2.3 BBR對(duì)糖尿病病人腦組織有保護(hù)作用 由于糖尿病的高血糖及線粒體鈣超載、細(xì)胞色素C釋放,可通過以下機(jī)制造成腦細(xì)胞損傷。鈣超載可抑制三磷腺苷酶合成,使能量生成障礙,可激活線粒體上磷脂酶,引起線粒體膜的損傷,線粒體膜的通透性增高,MPTP(1-甲基-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶)開放,破壞線粒體膜的電位和穩(wěn)定性,可引起線粒體人細(xì)胞色素-C(Cyt-C)釋放,從而引發(fā)Caspase活化級(jí)聯(lián),導(dǎo)致細(xì)胞死亡。鈣還可激活鈣依賴性磷脂酶對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒害作用,激活鈣依賴蛋白酶參與氧自由基的合成,激活鈣依賴性核酸內(nèi)切酶,引起脫氧核糖核酸(DNA)水解,激活一氧化氮合酶(NOS),與細(xì)胞氧化性死亡有關(guān)。趙曉蓮等[7]實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,黃連素能阻斷線粒體Cyt-C的釋放,阻斷線粒體鈣超載,具有清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的作用,提示抗氧化是黃連素保護(hù)腦細(xì)胞的機(jī)制之一。實(shí)驗(yàn)證實(shí),黃連素對(duì)2型糖尿病大鼠的腦組織有保護(hù)作用,其作用可能與其降糖、降脂、抗自由基損傷有關(guān),表明從中醫(yī)學(xué)中可以找到防治糖尿病的新途徑。

2.4 BBR對(duì)治療肥胖型2型糖尿病的作用 其一是改善葡萄糖代謝:一些研究證明,黃連生物堿對(duì)于影響細(xì)胞糖消化有著類似于胰島素的直接作用。BBR不但可以增加脂肪細(xì)胞的葡萄糖消耗量,還用動(dòng)態(tài)的方法觀測(cè)脂肪細(xì)胞對(duì)于外源葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)能力,發(fā)現(xiàn)其在小檗堿的作用下有明顯提高。韓國(guó)漢成大學(xué)的Jae.B.Kim博士最新研究發(fā)現(xiàn),小檗堿可通過刺激磷酸腺苷活化蛋白激酶活性來減少體質(zhì)量,改善葡萄糖耐量,還可減少高脂肪飲食wistar因子的影響[8]。其二是改善胰島素抵抗:吳丹等[9]對(duì)其能否通過改善胰島素抵抗來治療肥胖2型糖尿病展開了研究。提示BBR可能通過改善肥胖、增加胰島素敏感性來實(shí)現(xiàn)降糖調(diào)脂。其原理是通過改善胰島素抵抗指數(shù),提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C),有助于改善胰島素抵抗作用,治療脂肪肝,有助于血糖的控制。且無(wú)肝腎毒性。

綜上所述,BBR具有顯著的降糖效果,改善高胰島素血癥,調(diào)節(jié)血脂,降低總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C),使體脂重新分布,減輕體質(zhì)量,有良好地改善胰島素抵抗作用,更適合治療以胰島素抵抗為優(yōu)勢(shì)的糖尿病前期和2型糖尿病早期階段[9]。

2.5 BBR與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用降血糖作用 目前,臨床治療2型糖尿病的口服藥缺陷是對(duì)于胰島B細(xì)胞尚有一定合成和分泌胰島素功能的病人有效,并且隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)胰島B細(xì)胞趨于衰竭等因素,存在繼發(fā)性失效現(xiàn)象。而近年來有作者報(bào)道,黃連素作為一種中成藥能有效促進(jìn)胰島B細(xì)胞的再生,恢復(fù)胰島功能,同時(shí)能增強(qiáng)胰島素的敏感性[2]。黃連素有與二甲雙胍相似的增加胰島素敏感性作用。施春曉[1]運(yùn)用黃連素聯(lián)合格列齊特有效促進(jìn)胰島B細(xì)胞的再生,恢復(fù)胰島功能,增強(qiáng)胰島素的敏感性,取得了優(yōu)于單用格列齊特治療2型糖尿病的療效。有研究在應(yīng)用磺脲類藥物治療2型糖尿病的基礎(chǔ)上,A組加用黃連素口服,B組加用二甲雙胍口服,兩組治療后空腹血糖均明顯下降(P<0.05),血胰島素、胰高糖素及C肽水平均下降(P<0.01)。兩組同樣能使病人周圍組織胰島素受體的敏感性增強(qiáng),從而降低了血糖,尤以餐后血糖降低更明顯[10]。

2.6 臨床應(yīng)用黃連素的適應(yīng)證 黃連素對(duì)2型糖尿病兼舌紅、口干、膀胱炎、神經(jīng)炎等病變者效果更好,由于黃連素還原降血脂、抑制醛糖還原酶等作用,對(duì)糖尿病并發(fā)癥如高血脂、動(dòng)脈硬化、周圍神經(jīng)病變等起到一藥多用的作用,同時(shí)由于其具有消炎作用,對(duì)糖尿病合并胃腸疾病(如慢性胃炎、潰瘍、結(jié)腸炎等)治療也有較好的輔助作用[6]。

3 口服BBR治療糖尿病的用藥指導(dǎo)

3.1 適用人群 適合治療以胰島素抵抗為優(yōu)勢(shì)的糖尿病前期和2型糖尿病早期階段[9]。其依據(jù)為:體外研究表明,小檗堿的降糖效能隨著培養(yǎng)液中葡萄糖濃度升高而降低,葡萄糖濃度為5.5 mmol/L時(shí)降糖作用最強(qiáng),嚴(yán)重高糖時(shí)其療效消失;低濃度小檗堿能顯著增加脂肪細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和消耗,從而使脂肪細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)率明顯提高[3]。BBR作用緩慢但持久,促進(jìn)胰島素細(xì)胞的再生和功能恢復(fù)有一定過程,故在急性期或急需降低血糖時(shí)效果不佳。在糖尿病穩(wěn)定期,不管選用哪些藥物治療,基本控制癥狀時(shí)加服小檗堿半個(gè)月至1個(gè)月后逐漸減少其他用藥量,乃至停服;也可同時(shí)少量合用,療效相當(dāng),減少副反應(yīng),預(yù)防合并癥[11]。

3.2 BBR口服劑量 近年來大量臨床及實(shí)驗(yàn)研究表明,黃連素在治療2型糖尿病病人中具有降血糖、改善糖耐量受損的作用。有報(bào)道口服黃連素0.3 g～0.5 g,每天 3次,治療2型糖尿病病人60例,治療后臨床癥狀基本消失,血糖明顯降低,血清胰島素升高,總有效率達(dá)90%[10]。目前藥典還沒有小檗堿治療糖尿病的規(guī)定,只見臨床報(bào)道及個(gè)人體會(huì),僅供參考。成人最初用藥量較大,每次6片～10片,每天 3次,約數(shù)周顯效后,可減到每次4片～6片,每天 3次,維持量每次 2片～3片,每天 3次。用藥量需根據(jù)個(gè)人體質(zhì)量、體力、年齡及病情而定。目前發(fā)現(xiàn)的鹽酸小檗堿副反應(yīng)有:胃腸刺激癥狀,惡心、胃區(qū)不適,甚至嘔吐,故應(yīng)飯后服用或減少每次用量。由于鹽酸小檗堿有殺菌作用,很易引起腸燥。預(yù)防的最好辦法是對(duì)癥處理,每晚睡前飲用1杯酸奶,以補(bǔ)充腸道細(xì)菌,有效緩解腸燥。睡前喝酸奶易腐蝕牙齒,喝完酸奶后用碳酸氫鈉加牙膏刷牙,以改變口腔酸度,保護(hù)牙齒。服用鹽酸小檗堿的注意事項(xiàng),詳見其說明書,糖尿病病情有變時(shí)應(yīng)遵醫(yī)囑處理[11]。

4 血糖監(jiān)測(cè)

通過走訪了解到,BBR在本地區(qū)只有部分病人在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用,也有部分病人是在病友的推薦下改服或聯(lián)合其他降糖藥服用,這就要求社區(qū)及其他醫(yī)務(wù)人員通力合作,對(duì)糖尿病群體加大觀察力度,預(yù)防低血糖的發(fā)生。幫助病人及家屬掌握用藥方法,學(xué)會(huì)自我監(jiān)測(cè)血糖。同時(shí),收集好相關(guān)資料,為進(jìn)一步研究BBR在治療糖尿病中的新突破提供有力的證據(jù)。

5 展望

隨著糖尿病發(fā)病的逐年增加,從治病到防病,不斷探索糖尿病防治領(lǐng)域中的新手段、新方法已是當(dāng)今醫(yī)學(xué)界諸多學(xué)者所矚目的熱點(diǎn)[9]。目前,糖尿病尚無(wú)根治方法,大多數(shù)病人采用西藥治療,但不良反應(yīng)多,不宜長(zhǎng)期使用,相比而言,中藥降糖作用強(qiáng),且不良反應(yīng)相對(duì)少而輕,更宜長(zhǎng)期使用。

綜上所述,黃連素用途非常廣泛,但大部分還只停留在臨床應(yīng)用觀察總結(jié)水平上,如果對(duì)其進(jìn)一步開展現(xiàn)代藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究,將會(huì)發(fā)掘該藥的更多藥理作用,推動(dòng)我國(guó)的中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展[12]。伴隨2型糖尿病病人日益增多,在天然藥物中尋找安全有效的降血糖和防治并發(fā)癥藥物具有重要意義。多項(xiàng)研究證明,黃連素具有良好的降糖作用,對(duì)防治并發(fā)癥也具有一定療效,同時(shí)其藥源豐富,價(jià)格便宜,不良反應(yīng)少,病人易于接受。相信,隨著實(shí)驗(yàn)的深入研究和臨床的積極應(yīng)用,黃連素的應(yīng)用前景會(huì)更加廣闊。

[1]施春曉.黃連素聯(lián)合格列齊特治療2型糖尿病的臨床觀察[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2009,8(6):92.

[2]李暉,柴煊,李新芳.黃連素臨床新用途及其不良反應(yīng)[J].武警醫(yī)學(xué),2008(7):661.

[3]李文仕.小檗堿降糖調(diào)脂作用機(jī)制的研究概述[J].右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2008(4):648.

[4]劉紅櫻,胡齊鳴.黃連素對(duì)2型糖尿病(濕熱內(nèi)蘊(yùn)型)胰島B細(xì)胞功能的影響[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志,2008,15(3):14.

[5]徐丹怡,沈建國(guó).性別與胰島素抵抗[J].國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志,2007,27(1):1.

[6]張婷,陳美娟.黃連素在糖尿病中作用的研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2009,22(4):247-248.

[7]趙曉蓮,隋紅玉,李凱霞,等.黃連素對(duì)糖尿病大鼠腦組織的保護(hù)作用[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué),2006,6(29):4-5.

[8]安小平,崔慶榮.黃連素治療糖尿病的研究進(jìn)展[J].甘肅中醫(yī),2008,21(1):57.

[9]吳丹,魏敬.黃連素治療2型糖尿病的臨床療效觀察[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2009,29(5):736.

[10]任貽軍,高逢喜.黃連素的研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2009,11(1):51.

[11]唐玲光.鹽酸小檗堿的用量及副反應(yīng)的調(diào)治[J].中華養(yǎng)生保健,2006,4:24.

[12]玲大軍.試述黃連素的藥理作用[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2008,4(9):138.