張來新，趙衛(wèi)星，楊瓊

(寶雞文理學院化學化工系，陜西 寶雞，721013)

蓬勃發(fā)展的大環(huán)多胺化學*

張來新，趙衛(wèi)星，楊瓊

(寶雞文理學院化學化工系，陜西 寶雞，721013)

簡要介紹了新型大環(huán)多胺及其衍生物的結(jié)構(gòu)、性能、應用。重點綜述了:①新型大環(huán)多胺及其金屬配合物的合成;②大環(huán)多胺及其金屬配合物對有機物和DNA的催化水解作用;③大環(huán)多胺陽離子脂質(zhì)體的合成及在醫(yī)學上的應用。并展望了大環(huán)多胺在生命科學、材料科學、環(huán)境科學、能源科學及醫(yī)學上廣闊的應用前景。

大環(huán)多胺;應用;合成

大環(huán)多胺故名思義為含有多個氨基的大環(huán)化合物，是繼冠醚、環(huán)糊精、杯芳烴、卟啉之后的新型主體大環(huán)化合物，是一類重要的配體分子，由于其具有獨特的空腔結(jié)構(gòu)和特殊的性能，使其與金屬離子配位后顯示出特異的催化活性和酶的專一功能［1］。由于大環(huán)多胺中的氮原子上有未成鍵獨對電子可接受質(zhì)子形成氮正離子，因此它既能與帶負電荷的有機陰離子結(jié)合，又能與帶正電荷的陽離子結(jié)合，從而以主客體的方式形成超分子。因之大環(huán)多胺作為一門植根深遠的新興邊緣學科，在化學模擬、分子識別、分子磁體等方面的應用蓬勃發(fā)展，并引起了世界科學家極大的研究興趣。由于大環(huán)多胺具有大小不等的空腔結(jié)構(gòu)和成環(huán)氮原子具有強堿性，故使其與許多金屬離子能夠形成穩(wěn)定的金屬配合物，并能與H+形成銨離子。故其某些金屬離子(如銅、鋅等)的配合物在生理條件下表現(xiàn)出較強的穩(wěn)定性和催化活性，同時具有能對酶催化反應的識別、選擇性定位以及對生物介質(zhì)等進行化學模擬，因此使其在眾多新興領域如核磁共振診斷、χ射線診斷、超聲波診斷、放射性診斷、放射性治療、DNA識別及酶模擬切割催化、模擬水解金屬酶、金屬離子的分離與回收等方面彰顯出廣闊的應用前景。又由于這類化合物表現(xiàn)出多種多樣奇異的超分子拓撲結(jié)構(gòu)，因而已滲透到催化、主－客體化學、超分子化學、分子基磁性、光電性能、離子交換和氣體吸附及超分子器件等新興研究領域。因之研究大環(huán)多胺衍生物及其配合物的合成、結(jié)構(gòu)、性能對生命科學、環(huán)境科學、材料科學、能源科學、醫(yī)學的發(fā)展顯得尤為重要，并為尋找基因藥物、揭示生物大分子結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系提供新的手段和依據(jù)。

1 新型大環(huán)多胺及其金屬配合物的合成

1.1 單取代大環(huán)多胺銅(Ⅱ)－鉑(Ⅱ)異核配合物的合成

雙核金屬配合物作為受體或催化劑在分子識別和DNA水解及氧化過程中起著非常重要的作用［2］。例如，雙核銅配合物作為氧化型人工核酸酶切割DNA時，分子中2個金屬中心原子間的協(xié)同作用使其切割效率高于單核配合物。一般說來，在分子中引入多金屬中心不僅可以提高配合物的切割效率，而且還可以實現(xiàn)DNA的特異切割。但是，目前設計的雙金屬人工核酸酶多為同雙核配合物，而以不同金屬原子形成的異雙核配合物還很少見。見于抗癌藥物順鉑與具有DNA切割活性的銅配合物偶聯(lián)可明顯提高配合物的切割效率和靶向性，南京大學的杜俊等人以1－［N－2’－(2’’－吡啶基)乙基］甲氨酰甲基－1，4，7，10－四氮雜環(huán)十二烷為配體合成了一種銅(Ⅱ)－鉑(Ⅱ)異核配合物［3］，并測試了其與DNA的高反應活性切割和選擇性定位。該配合物含有2個活性中心，銅(Ⅱ)中心起切割作用，鉑(Ⅱ)中心起定位作用，其目的是借助鉑(Ⅱ)潛在的堿基選擇能力來改善銅配合物切割DNA選擇性。該研究為發(fā)現(xiàn)特異性金屬人工核酸酶提供了一條新途徑，并以實現(xiàn)金屬人工核酸酶的特異性切割對基因工程和生物醫(yī)藥研究具有開創(chuàng)性應用價值。

1.2 含萘磺?；蟓h(huán)多胺及Cu(Ⅱ)配合物的合成

近年來，大環(huán)多胺類配體及配合物研究的熱點之一是1，4，7，10－四氮雜環(huán)十二烷(Cylen)及其衍生物、配合物，它們的配合物在模擬酶水解、超分子識別、分子催化及分析分離等方面具有獨特的作用。帶有芳香環(huán)結(jié)構(gòu)的大環(huán)多胺(Cyclen)金屬配合物不僅在堿基、核苷酸及DNA識別中具有優(yōu)良的選擇性，而且還表現(xiàn)出獨特的熒光性能。陳稼軒等人以Cyclen為原料，通過選擇性保護合成了含萘磺酰基的大環(huán)多胺，并研究了其與Cu(Ⅱ)的配合物及對DNA的切割作用［4］。該研究將在模擬酶水解、超分子識別及生命科學、環(huán)境科學和材料科學中得到應用。

1.3 雙大環(huán)多胺Zn(Ⅱ)配合物的合成

由于多氮大環(huán)多胺Zn(Ⅱ)配合物可選擇性的與脫氧胸腺嘧啶核苷(dT)和脫氧尿嘧啶核苷(U)結(jié)合，因此對其在醫(yī)藥、酶模擬物和分子自組裝等領域的應用受到廣泛重視。尤其該類雙大環(huán)配體的雙核配合物對DNA的選擇性切割都優(yōu)于單核配合物，因而引起了科學家對雙核配合物的研究興趣。西南大學的李碩等人以1，4，7，10－四氮雜環(huán)(Cyclen)為原料合成了一種新型雙大環(huán)多胺配體及其雙核Zn(Ⅱ)配合物，并發(fā)現(xiàn)雙核Zn(Ⅱ)配合物與小牛胸腺之間存在嵌入式相互作用［5］。該研究不僅對闡明金屬核相互作用有重要意義，而且還可以為解釋這些配合物對特定分子的獨特反應活性，并對研究生命科學的研究提供理論基礎。

1.4 新型大環(huán)多胺的合成及其對磷酸酯的降解作用

近年來，在小分子化合物與核酸作用的研究方面，由于其在分子生物學和藥物化學等領域有著潛在的應用價值和廣闊的應用前景而引起了人們廣泛的研究興趣，其中人工核酸酶的研究特別受到人們的關(guān)注。大環(huán)多胺類配體與過渡金屬所形成的配合物可以對核酸進行有效切割是不容質(zhì)疑的。北京師范大學的盧忠林設計合成了一系列含有12N3單元的大環(huán)多胺化合物及其金屬配合物，通過對核酸模型化合物及質(zhì)粒DNA的降解研究［6］，進一步加深了對酶促反應機理的理解，從而為開發(fā)高效選擇性的人工核酸酶奠定了基礎，并在生命科學的研究中得到應用。

2 大環(huán)多胺金屬配合物對有機物和DNA的催化水解作用

2.1 多羥乙基雙核大環(huán)多胺La(Ⅲ)配合物的合成及催化作用

眾所周知，DNA、RNA的核苷酸之間均由磷酸酯鍵鍵聯(lián)而成，故常把磷酸酯看成DNA、RNA的模型來研究。磷酸二酯一般非常穩(wěn)定，很難水解，但近年來的研究發(fā)現(xiàn):大環(huán)多胺金屬配合物不僅在分子識別、分子自組裝等方面有獨特的功能，而且在磷酸二酯和DNA、RNA等設計方面也表現(xiàn)出獨有的催化性能。為此，有關(guān)化學核酸酶的研究已成為當今化學生物學研究的熱點之一。在大環(huán)多胺中引入羥基，不僅可以使之與金屬離子配位，而且更重要的是易發(fā)生酰基轉(zhuǎn)移反應。近年來，有關(guān)雙核大環(huán)多胺金屬配合物的合成及性能研究，多集中于過渡金屬離子，與此相比，鑭系金屬離子特別是La(Ⅲ)的優(yōu)勢在于在中性水溶液中不易形成金屬氫氧化物沉淀而影響反應?；诖饲?，向清祥等人以1，4，7，10－四氮環(huán)十二烷(Cycien)為原料，合成了一類新型多羥乙基雙核大環(huán)多胺La(Ⅲ)配合物。催化水解研究表明這些雙核大環(huán)多胺La(Ⅲ)配合物能有效地催化雙對硝基苯酚磷酸二酯水解，并能促進質(zhì)粒DNA在生理條件下的水解裂解［7］，使其為生命科學和材料科學的研究奠定了基礎。

2.2 希夫堿型大環(huán)多胺鋅配合物合成及催化水解作用研究

用人工合成的金屬配合物模擬水解金屬酶已有較多的研究，并獲得了相應催化反應的熱力學和動力學參數(shù)。而將Schiff堿金屬配合物用于羧酸酯或磷酸酯的催化水解的報道相對少見。劉凡等人合成了大環(huán)多胺鋅配合物。研究了表面活性劑膠囊聚氧乙烯醚(Brij35)、十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)、十二烷基硫酸鈉(SDS)和溫度及pH值對希夫堿型大環(huán)多胺鋅配合物對PNPP的水解反應的影響，其實驗表明金屬配合物濃度與催化水解速度成正比。并通過數(shù)字模型計算了該反應相關(guān)的熱力學和動力學參數(shù)［8］，與此同時他們還對希夫堿型大環(huán)多胺銅配合物的合成及催化水解作用進行了同樣的研究［9］，期望給力于對生命科學、生物無機化學、生物有機化學及醫(yī)藥學的研究和應用。

2.3 大環(huán)多胺新型線型聚合物的合成及與DNA的相互作用

四川大學的向永哲等人在生命科學、生物資源與生態(tài)環(huán)境的研究中發(fā)現(xiàn)，在生理條件下，聚合多胺對DNA的強結(jié)合能力使DNA凝聚，即向永哲等人以1，3－丙二醇縮水甘油基醚和1，7－二(二乙氧磷?；?－1，4，7，10－四氮雜環(huán)十二烷為原料設計合成了一種新型線型大環(huán)聚多胺(POGEC)化合物，其瓊脂糖凝膠電泳、熒光淬滅實驗和掃描電子顯微鏡結(jié)果均表明，POGEC對DNA有很強的結(jié)合能力，并能有效地緊縮DNA。且這種強結(jié)合能力并沒有改變DNA的構(gòu)象。這對生物治療，特別是基因傳輸是非常有用的［10］。與此同時，復合物中的DNA能被接近生理濃度的氯化鈉釋放出來。該研究希望被用于DNA分離、純化、檢測以及藥物和基因轉(zhuǎn)染。

2.4 新型PNA綴合的非金屬大環(huán)多胺化合物與DNA相互作用研究

金屬配合物作為人工核酸酶由于其不穩(wěn)定性和毒性在基因治療上的應用受到了很大的限制，因而使非金屬化合物的人工核酸酶受到了廣泛的重視。四川大學的王明齊等人設計合成了兩個新型PNA綴合的非金屬單、雙功能化的大環(huán)多胺化合物，并研究了其與DNA的結(jié)合和裂解能力［11］，期望能在生物治療和基因傳輸中得到應用。

3 大環(huán)多胺陽離子脂質(zhì)體的合成及應用

3.1 吖啶共軛大環(huán)多胺陽離子脂質(zhì)的合成

基因治療作為一種潛在的治療基因缺失和癌癥的生物醫(yī)學新技術(shù)受到了科學家的廣泛關(guān)注?，F(xiàn)今大量的研究集中于高效、低毒的基因載體的合成。在眾多的非病毒基因載體中，陽離子脂質(zhì)體具有無免疫原性、可自然降解等優(yōu)點，因此具有良好的開發(fā)前景。四川大學的劉強等人首先合成了吖啶共軛大環(huán)多胺綴合物，并發(fā)現(xiàn)其對DNA有較強的結(jié)合力。與此同時他們還合成了含吖啶的大環(huán)多胺陽離子脂質(zhì)，期盼通過引入吖啶基團而增強對DNA的結(jié)合能力。進而提高轉(zhuǎn)染效率［12］，并應用于生物醫(yī)學技術(shù)中治療疾病。

3.2 以大環(huán)多胺(Cyclen)和季銨鹽為骨架的陽離子脂質(zhì)的合成

基因治療法為先天性遺傳疾病和嚴重后天獲得性疾病的治療提供了一條富有前景的新途徑。然而基因治療在臨床上的成功應用有待開發(fā)高效低毒的非病毒載體?，F(xiàn)今研究的所有基因載體中，陽離子脂質(zhì)體是一種具有開發(fā)前景的載體，受到科學家們的廣泛關(guān)注和青睞。黃清東等人設計合成了一系列高效低毒的非病毒大環(huán)多胺陽離子脂質(zhì)載體［13］，期望通過其DNA阻滯實驗，熒光淬滅實驗和基因傳染等實驗研究他們的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系，并尋找應用于臨床的高效低毒基因傳遞載體。

3.3 PNA單體綴合大環(huán)多胺的陽離子脂質(zhì)的合成

基因治療的方法多種多樣，而最重要的是如何將外援治療基因高效低毒地導入細胞。在基因載體中，陽離子脂質(zhì)以其轉(zhuǎn)染效率高、毒性低而成為當前的熱點和研究方向。劉俊良等人分別由親油和親水基團的分子合成了三種新型大環(huán)多胺脂質(zhì)，三種脂質(zhì)物中親油基團分別為膽固醇、十二醇和皂素，連接基團為氨基甲酸酯鍵單元，親水基團由大環(huán)多胺和PNA單體組成。研究發(fā)現(xiàn)，三種陽離子脂質(zhì)形成陽離子脂質(zhì)體后在A549細胞中均有轉(zhuǎn)染［14］，并彰顯了其高效低毒的優(yōu)越性。

3.4 用于基因轉(zhuǎn)染的可降解大環(huán)多胺聚合物的合成

基因治療的出現(xiàn)，為先天性遺傳疾病等多種疾病的治療提供了一條行之有效的新途徑，但成功的基因治療需要安全高效的轉(zhuǎn)染系統(tǒng)，且需要克服免疫反應、細胞毒性以及半衰期短等一系列問題。李碩等人給大環(huán)多胺聚合物中引入酯鍵，符合陽離子聚合物基因載體向低毒、高效方向發(fā)展，故他們將不同大環(huán)多胺單體與含有酯鍵的橋鍵相連，合成了多種可降解的大環(huán)多胺線型聚合物［15］。通過聚合物進行體外轉(zhuǎn)染實驗，期望找到更為低毒高效的轉(zhuǎn)染試劑。

近年來，隨著人們對大環(huán)化學和超分子化學研究的日益深入廣泛，其新成員大環(huán)多胺化學的研究也得到蓬勃發(fā)展。目前大環(huán)多胺化學已成為大環(huán)化學和超分子化學研究的一個新的分支和熱點。因之大環(huán)多胺作為一個蓬勃發(fā)展的新領域，已經(jīng)廣泛應用于化學核酸酶、生物傳感器、MRI造影劑、螢光探針、DNA識別及酶模擬切割催化劑、金屬分離與回收、放射免疫治療藥物、生物無機、生物有機、醫(yī)學等眾多研究領域。這類化合物不僅表現(xiàn)出多變有趣的超分子拓撲結(jié)構(gòu)，而且在催化、主客體化學、超分子化學、分子基磁性、光電性能、離子交換和氣體吸附及超分子器件等領域凸顯出廣泛的應用前景。因之研究大環(huán)多胺衍生物及其配合物的合成、結(jié)構(gòu)、性能及應用將對生命科學、材料科學、環(huán)境科學、能源科學的可持續(xù)發(fā)展顯得尤為重要。

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Flourishing Development of Macrocyclic Polyamine Chemistry

ZHANG Lai-xin，ZHAO Wei-xing，YANG Qiong
(Chemistry ＆ Chemical Engineering Department，Baoji University of Arts and Sciences，Baoji 721013，Shanxi，China)

This paper introduces the structure features，characteristics，and applications of new types of macrocyclic polyamine compounds.Synthesis，catalytic hydrolysis to organic compounds and DNA of different macrocyclic polyamine compounds，and synthesis and medical applications of various cationic liposomes are reviewed mainly.Future applications are prospected with the expectation of more significant developments in the fields of medicine，life science，material science，environment science and energy science etc.

macrocyclic polyamine;application;synthesis

O 621.25

2011－05－20

陜西省植物化學重點實驗室基金資助課題(09JS066);陜西省教育廳自然科學基金資助課題(04JK147);寶雞文理學院自然科學基金資助課題(zk1017)