房莉，張建義

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，廣西桂林541001)

原發(fā)性高血壓在我國(guó)和世界大部分地區(qū)都是常見(jiàn)病、多發(fā)病，是造成人類死亡的心腦血管疾病之一，長(zhǎng)期高血壓可引起心肌肥厚，高血壓合并心肌肥厚時(shí)，心肌缺血、心力衰竭、心律失常甚至心臟猝死(sudden cardiac death，SCD)的發(fā)生率增高。心室跨壁復(fù)極離散度(transmural dispersion of repolarization，TDR)異常是高血壓左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)重要的電生理異常改變之一，TpTe間期(T peak-T end interval)是反映TDR的量化指標(biāo)。近年研究表明Tp-Te間期對(duì)尖端扭轉(zhuǎn)性室性心律失常及Brugada綜合征、長(zhǎng)短QT間期綜合征等所引發(fā)的惡性室性心律失常有預(yù)測(cè)價(jià)值[1－3]。但關(guān)于高血壓心臟病與TpTe關(guān)系的研究很少。本文就高血壓、高血壓心臟病患者心電生理學(xué)改變、心肌復(fù)極離散、TpTe間期的改變及其相關(guān)因素綜述如下。

1 高血壓心臟病的心電生理改變

隨著高血壓病程的延長(zhǎng)，后負(fù)荷持續(xù)性增加，收縮末期室壁張力持續(xù)增強(qiáng)，心肌形態(tài)學(xué)發(fā)生改變，出現(xiàn)了心肌重構(gòu)現(xiàn)象——心肌肥厚。繼之發(fā)生心肌細(xì)胞電生理改變，主要是動(dòng)作電位時(shí)程(action potential duration，APD)的延長(zhǎng)和TDR增大。TDR是多種室性心律失常(室速、室顫、心臟猝死)發(fā)生的主要機(jī)制，TDR的增大使心肌復(fù)極時(shí)易于出現(xiàn)后除極現(xiàn)象，并且在不同區(qū)域之間易形成功能性傳導(dǎo)阻滯，這就為室性心律失常的發(fā)生奠定了基礎(chǔ)，因此，TDR可能是預(yù)測(cè)室性心律失常事件的一項(xiàng)重要指標(biāo)[4－5]。

2 TpTe間期與高血壓的關(guān)系

2.1 TpTe間期的概念

TpTe間期是指心電圖T 波峰 末時(shí)間間期，它代表了整個(gè)T波終末部分，反映了TDR。從組織結(jié)構(gòu)看，它是左室壁心外膜下心室肌層復(fù)極完畢到M細(xì)胞復(fù)極完畢的時(shí)間間期;從心臟整體看，它是整個(gè)心臟最早復(fù)極完畢到最晚復(fù)極完畢的時(shí)間間期[6]。

2.2 TpTe間期形成機(jī)制

20世紀(jì)末期發(fā)現(xiàn)心室不同區(qū)域心肌細(xì)胞的APD有差異，單向APD與激動(dòng)傳導(dǎo)的時(shí)間成反比。之后在狗左心室壁中發(fā)現(xiàn)了電生理特性不同于心內(nèi)、外膜層心室肌細(xì)胞的M中層細(xì)胞，并提出了心肌細(xì)胞不均一性的概念。其后，M細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)存在于多種哺乳類動(dòng)物包括人類的心臟中，并與心內(nèi)膜和心外膜區(qū)別具有獨(dú)特的電生理特性[7]，M細(xì)胞的電生理特性是M細(xì)胞APD長(zhǎng)于內(nèi)膜、外膜層心肌細(xì)胞。其復(fù)極特性的主要離子基礎(chǔ)是:M細(xì)胞存在一個(gè)比內(nèi)、外膜心肌細(xì)胞相對(duì)較小的緩慢激活的延遲整流鉀流(IKs)，3層心肌細(xì)胞中IKs分布密度的不同造成了APD延長(zhǎng)，并對(duì)TDR增大起著重要的作用[8]。M細(xì)胞的這種特性造成了心室肌的電異質(zhì)性，使心室肌各層間復(fù)極電位、復(fù)極時(shí)間、不應(yīng)期的跨壁離散。M層和M細(xì)胞的APD明顯延長(zhǎng)，使心室肌復(fù)極不應(yīng)期離散，在心率變慢時(shí)更趨明顯，是形成折返激動(dòng)及折返性室性心動(dòng)過(guò)速(ventricular tachycardia，VT)的機(jī)制之一。

Antzelevitch等[9]研究指出，Tp與外層心室肌復(fù)極相一致，而 Te則標(biāo)志中層心肌 APD的結(jié)束。TpTe間期反映心室透壁性復(fù)極離散，中層M細(xì)胞的延遲復(fù)極對(duì)復(fù)極離散有顯著影響。1998年Yan等[10]研究發(fā)現(xiàn):M細(xì)胞的平臺(tái)電位最高，T波開(kāi)始于心外膜心室肌細(xì)胞平臺(tái)期和M細(xì)胞平臺(tái)期間出現(xiàn)電位差時(shí)，以及兩者的電位差最大時(shí)T波達(dá)到頂峰(Tp點(diǎn));當(dāng)M細(xì)胞復(fù)極完畢，T波也結(jié)束(Te點(diǎn))。心內(nèi)膜下心室肌細(xì)胞和M細(xì)胞的電位差方向與M細(xì)胞和心外膜下心肌細(xì)胞的電位差方向相反，且心內(nèi)膜下心室肌細(xì)胞的APD長(zhǎng)于心外膜下心室肌細(xì)胞，故其復(fù)極參與了T波降支的初期，并限制了T波幅值的高度。Xia等[11]對(duì)豬和狗心室整體復(fù)極的進(jìn)一步研究顯示最早的復(fù)極結(jié)束與T波頂峰一致，而最晚的復(fù)極結(jié)束與T波終末一致，T波的形成機(jī)制與 TDR密切相關(guān)。Opthof等[12]研究發(fā)現(xiàn)TpTe間期不僅和TDR有關(guān)，而且是總體復(fù)極離散的一個(gè)指標(biāo)。也有研究結(jié)果提示TpTe間期不能代表TDR，而是復(fù)極過(guò)程球形分布的結(jié)果。大部分心室肌的復(fù)極活動(dòng)集中在T波頂峰附近，僅有很少一部分心室肌復(fù)極發(fā)生于T波終末部[13]。另有研究表明在離體兔以及人類心臟，TpTe間期與APD和TDR 有較好的相關(guān)性[14]。

2.3 高血壓患者TpTe間期的改變

有研究表明高血壓合并LVH患者TpTe間期及TpTe/R-R1/2間期均較正常人明顯延長(zhǎng)，可能與LVH導(dǎo)致其復(fù)極的不均一性有關(guān)[15]。高血壓合并LVH者猝死的主要原因是惡性心律失常[16]。張運(yùn)彩等[17]研究發(fā)現(xiàn)高血壓組TpTe/QT比率和TpTe間期均大于正常組，提示高血壓組發(fā)生心律失常的危險(xiǎn)增加。研究表明TpTe或TpTec間期代表了在絕大部分心室肌復(fù)極以后小部分心室肌之間復(fù)極的離散度，這個(gè)時(shí)期的離散度增加形成折返環(huán)后，由于此時(shí)已到心室復(fù)極晚期，絕大部分心室肌已恢復(fù)應(yīng)激性，因此適時(shí)的興奮可以通過(guò)已經(jīng)恢復(fù)應(yīng)激性的傳導(dǎo)途徑傳入折返環(huán)引起折返激動(dòng)，造成室性心律失常。TDR在能夠促發(fā)室速發(fā)生的功能性折返機(jī)制中起著非常重要的作用。因此，TpTe間期作為反映TDR的量化指標(biāo)對(duì)預(yù)測(cè)高血壓患者心律失常的發(fā)生有一定價(jià)值。

3 高血壓其他相關(guān)因素與TpTe間期的關(guān)系

3.1 高血壓左室?guī)缀涡螒B(tài)與TpTe間期的關(guān)系

根據(jù)左室質(zhì)量和左室壁/心室腔內(nèi)徑比值將高血壓LVH分為4種幾何構(gòu)型:① 正常心室形態(tài):左室?guī)缀涡螒B(tài)基本正常;② 向心性重塑:指左室質(zhì)量正常而相對(duì)左室壁厚度增加;③ 離心性肥厚:指左室質(zhì)量增加，相對(duì)左室壁厚度正常，心室腔擴(kuò)大;④向心性肥厚:指左室質(zhì)量和室壁厚度均增加。高血壓LVH，TDR增加，TpTe間期延長(zhǎng)，TpTe間期與左室質(zhì)量有關(guān)還是與左室厚度有關(guān)，以及這4種形態(tài)TpTe間期的改變及其之間的關(guān)系尚未見(jiàn)有研究報(bào)道。

3.2 高血壓水平與TpTe間期的關(guān)系

血壓水平是反映高血壓患者嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)之一。研究表明不同高血壓級(jí)別與TpTe間期和TpTe/QT比率無(wú)差別[17]，說(shuō)明血壓的高低可能不是直接導(dǎo)致TDR增大的因素，而主要受心室肌增厚的影響。研究發(fā)現(xiàn)[18]LVH程度與血壓水平不完全一致，而是與動(dòng)態(tài)血壓變異性增大顯著相關(guān)，其形成機(jī)制有交感神經(jīng)、腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)等神經(jīng)內(nèi)分泌因素參與。亦有研究表明，血壓水平較高的患者，其心肌的重構(gòu)也更嚴(yán)重，TDR更大，TpTe間期延長(zhǎng)。故血壓增高的程度，持續(xù)的時(shí)間，靶器官損害尤其是左心室的形態(tài)學(xué)的改變等與TpTe間期的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

3.3 降壓藥物對(duì)TpTe間期的影響

改善或延緩心室重構(gòu)的降壓藥如ACEI類和ARB類在改善心肌重構(gòu)的同時(shí)可改善電生理的異常改變，可能使TpTe間期縮短。如臨床研究已經(jīng)證實(shí)這兩類藥物可作為心房纖顫的上游治療，但這些降壓類藥物與TpTe間期的關(guān)系尚未見(jiàn)報(bào)道。

3.4 腎素、血管緊張素與高血壓心律失常及TpTe的關(guān)系

腎素、血管緊張素特別是血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)的增高，不僅是高血壓的重要發(fā)病機(jī)制，而且也是心室重構(gòu)的重要原因。AngⅡ可直接促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖和肥大使心肌發(fā)生肥厚。研究表明升高的血壓降至正常不能阻止心肌肥厚的繼續(xù)發(fā)展，而應(yīng)用轉(zhuǎn)換酶抑制劑可阻止心肌肥厚的進(jìn)一步發(fā)展，說(shuō)明除血流動(dòng)力學(xué)因素外，腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活是引起心肌肥厚的主要原因。給大鼠長(zhǎng)期靜脈輸入低于升壓劑量的AngⅡ可在不改變血壓的情況下引起心室肥厚，表明AngⅡ在心肌肥厚的發(fā)生中起重要作用。在大鼠的胚胎心肌細(xì)胞中，AngⅡ可使細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成增加，心肌細(xì)胞體積增大[19]。研究表明高血壓LVH患者AngⅡ增高，且LVH 與AngⅡ水平呈正相關(guān)[20]。

高血壓患者發(fā)生LVH時(shí)左心室舒張充盈受到影響，隨著心肌間質(zhì)纖維化的發(fā)生，左室順應(yīng)性降低、僵硬度增大，左心室?guī)缀螛?gòu)型和心肌組織學(xué)特性發(fā)生改變，心室舒張末壓力升高。長(zhǎng)時(shí)間將導(dǎo)致心室擴(kuò)張，室壁變薄，收縮期室壁張力增加，收縮功能降低，以及心肌缺血等改變，最終導(dǎo)致心力衰竭。心律失常是心力衰竭最常見(jiàn)的并發(fā)癥，心力衰竭時(shí)心肌內(nèi)腎素、AngⅡ、血管緊張素Ⅱ受體(angiotensinⅡreceptors，AT1)、血管緊張素受體轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)活性均增高，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system RAAS)在室性心律失常中起到關(guān)鍵作用，RAAS不僅使血管壓力和心室的容積增加、致使心室擴(kuò)張，還使心肌觸發(fā)活動(dòng)及自律性增加，促發(fā)心律失常。

腎素、血管緊張素是形成高血壓的機(jī)制之一，同時(shí)又可以引起心律失常，關(guān)于高血壓患者腎素、血管緊張素水平與TpTe間期的相關(guān)性亦未見(jiàn)相關(guān)研究報(bào)道。

4 TpTe間期與QT間期、QTd、QRS時(shí)限及高血壓的關(guān)系

為了尋求能夠直接反映心室復(fù)極離散的無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)，近10多年來(lái)對(duì)體表心電圖QT間期，QT間期離散度(QTd)進(jìn)行了大量的研究。QT間期代表心室除極和復(fù)極的總過(guò)程。體表心電圖QT間期的延長(zhǎng)和縮短反映心室肌細(xì)胞APD可能存在不均一性改變。QTd實(shí)際反映了M細(xì)胞復(fù)極在空間上的不協(xié)調(diào)性的大小，但目前使用的體表心電圖記錄方法不可靠[21]，故臨床已很少應(yīng)用。高血壓LVH患者心室間各區(qū)域心肌細(xì)胞復(fù)極不均勻，使QT期間、QTc延長(zhǎng)，心律失常和心臟猝死的危險(xiǎn)增加[22]。QRS波時(shí)限代表心室除極綜合時(shí)間，研究表明QRS時(shí)限延長(zhǎng)是高血壓患者心血管死亡的預(yù)測(cè)因子，并且對(duì)高血壓患者及普通人群也有預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值[23]。TpTe間期反映由于3層心肌復(fù)極不一致造成的跨壁離散的大小。高血壓LVH的電生理改變是TDR的增加，與上述指標(biāo)相比，TpTe間期更能代表整個(gè)心臟復(fù)極的非均一性。

總之，TpTe間期是能較客觀反映TDR的、新的心電學(xué)指標(biāo)，高血壓LVH的電生理機(jī)制是TDR增加，故TpTe間期對(duì)高血壓LVH患者的預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值，高血壓LVH患者易發(fā)生心律失常，TDR亦是多種心律失常發(fā)生的主要機(jī)制，故TpTe間期對(duì)高血壓患者的危險(xiǎn)分層具有重要意義，但其正常值范圍研究結(jié)果不一致，高血壓左室?guī)缀涡螒B(tài)與TpTe間期的關(guān)系及降壓藥對(duì)TpTe間期的影響有待進(jìn)一步深入研究。

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