王瑛堅,李 勝,王立巖*

(1.吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院婦產(chǎn)科,吉林長春 130033;2.北京市房山區(qū)婦幼保健院）

宮頸癌的發(fā)生是多基因損傷的復雜過程,它的發(fā)生、發(fā)展與癌基因激活、抑癌基因的突變和抗凋亡基因過表達有密切的關系,Survivin是細胞凋亡抑制基因,其在宮頸癌組織中的再激活和異常表達,可能與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展有密切的關系,其在治療方面有著廣泛的應用前景。

1 資料與方法

1.1 資料來源選擇2005年3月至2008年3月在吉林大學第三臨床醫(yī)學院門診及住院患者的宮頸組織蠟塊,共130例。分 3組:(1）正常對照組22例。(2）宮頸上皮內瘤變組(CIN）44例,其中CINⅠ-Ⅱ21例,CINⅢ23例。(3）宮頸癌組64例,其中鱗癌56例,腺癌8例。所有宮頸癌組織標本根據(jù)2000年FIGO分期,Ⅰ期28例,Ⅱ期 36例,均行廣泛性子宮切除術及盆腔淋巴結清除術。病理分級:低分化34例,中高分化30例。以上3組年齡比較差異無顯著性。

1.2 方法3組宮頸組織蠟塊分別作HE染色,Survivin免疫組織化學染色,用已知陽性的乳腺癌標本作Survivin陽性對照,以PBS代替一抗作陰性對照,所有切片均經(jīng)病理學專家盲法認定。結果判定:采用免疫組織化學S-P法檢測,均設陰性及陽性對照,觀察陽性反應采用雙盲法。Survivin免疫組織化學染色主要以組織漿中出現(xiàn)棕黃色為其陽性判定標準。根據(jù)陽性細胞所占百分比分為:陰性(-）:陽性細胞數(shù)＜1%;弱陽性(+）:陽性細胞數(shù)1-10%;中度陽性(++）:陽性細胞數(shù)11-50%;強陽性(+++）:陽性細胞數(shù)＞51%。

1.3 統(tǒng)計學方法采用χ2檢驗,所有數(shù)據(jù)統(tǒng)計均在SPSS11.5軟件上進行。以P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 正常宮頸,CIN及宮頸癌組織中的Survivin的表達(詳見表1） 正常宮頸組:22例標本中Survivin的陽性率為0%;CIN組:21例CINⅠ-Ⅱ組織中,6例Survivin陽性,陽性表達率28.6%,23例CINⅢ組織中有14例Survivin陽性,陽性表達率60.9%;宮頸癌組:64例宮頸癌組織中,55例Survivin陽性,陽性表達率85.9%。CINⅠ-Ⅱ級組中,Survivin的陽性表達率明顯高于正常宮頸組,兩組比較有顯著性差異,(χ2=5.12,P＜0.05）,CINⅢ組中Survivin的陽性表達率顯著高于CINⅠ-Ⅱ級組,兩組比較有顯著性差異,(χ2=4.62,P＜0.05）,宮頸癌組中Survivin的陽性表達率顯著高于CINⅢ組,兩組比較有顯著性差異,(χ2=5.04,P＜0.05）。

表1 Survivin在正常宮頸、CIN、宮頸癌組織中的表達

2.2 Survivin陽性表達與宮頸癌臨床病理特征的關系(詳見表2） Survivin在宮頸癌組織中的陽性表達與宮頸癌的病理類型無關(χ2=0.17,P＞0.05）;隨病理組織學分化程度的降低,逐漸升高(χ2=5.59,P＜0.05）;隨著宮頸癌的臨床分期遞增,陽性表達率就越高(χ2=6.67,P＜0.05）;Survivin在宮頸組織中的陽性表達率伴有淋巴結轉移組較不伴有淋巴結轉移組的更高(χ2=7.27,P＜0.05）。

表2 Survivin的陽性表達與宮頸癌臨床病理特征的關系

3 討論

Survivin是迄今發(fā)現(xiàn)最強的凋亡抑制基因,參與腫瘤血管形成,細胞因子通過細胞內生長信號傳導可以調節(jié)Survivin的表達而發(fā)揮它們的凋亡作用[1],基因全長15Kb,位于17q25,編碼142個氨基酸的蛋白,表達于細胞周期的G2/M。Survivin蛋白具有抑制凋亡和參與細胞周期調控的作用,其抑制凋亡的機制,目前有多種解釋[2,3]:一種為Caspase途徑:Tamm等研究表明,Caspase級聯(lián)式激活并溶解蛋白質是凋亡發(fā)生的核心機制,它可直接作用于或通過P21間接抑制 Caspase,阻止細胞凋亡。另一種非Caspase途徑:通過與核因子KB的相互調控,對促凋亡激酶的抑制或者與絲氨酸/蘇氨酸激酶受體的相互作用抑制凋亡。大量研究表明,Survivin在多種惡性腫瘤中高表達,參與腫瘤的發(fā)生,發(fā)展及預后[4-6]。

3.1 Survivin與CIN及宮頸癌發(fā)生,發(fā)展的關系Survivin在組織表達上具有非常明顯的細胞選擇性,通常只表達于胚胎和發(fā)育的胎兒組織,除胸腺、睪丸外幾乎在正常組織中不表達。本研究結果也證實,正常宮頸組織中無Survivin的陽性表達。CIN是一組與宮頸癌相關密切的癌前病變,從CIN發(fā)展為浸潤癌,是一個由量變到質變的連續(xù)發(fā)展過程[5]。本研究結果顯示,正常宮頸上皮中均未見Survivin的表達,而CINI-CINII組織中Survivin陽性表達率為28.6%,CINⅢ組織中Survivin陽性表達率為60.9%,CINⅠ-Ⅱ組與正常宮頸組及CINⅢ組與CINⅠ-CINⅡ組比較差異有顯著性。由于宮頸癌有較長的癌前病變階段,認為監(jiān)測宮頸上皮內瘤樣病變組織中Survivin可作為預測宮頸癌前病變是否進展的一項指標。

Survivin蛋白是腫瘤細胞生存和增殖的重要因子,與腫瘤細胞生長失控,腫瘤發(fā)生,發(fā)展以及腫瘤最終形成關系密切[6]。本研究結果顯示:宮頸癌組織中Survivin陽性表達率為85.9%,表明Survivin的陽性表達率隨宮頸癌的進展逐漸升高。且3組Survivin的陽性表達率均明顯高于正常宮頸組織。Survivin是迄今發(fā)現(xiàn)最強的凋亡抑制基因,有望通過減少Survivin的表達而促進腫瘤細胞凋亡,抑制其增殖,有利于恢復細胞增殖與凋亡之間的動態(tài)平衡。

3.2 Survivin的陽性表達與宮頸癌臨床病理特征的關系 Survivin作為凋亡抑制基因與宮頸癌的侵襲轉移有關。本研究發(fā)現(xiàn),宮頸癌組織中Survivin的陽性表達率隨著宮頸癌的分期的增加,病理分化程度降低而升高,伴有淋巴結轉移的宮頸癌組織中Survivin的陽性表達率明顯增高。Survivin在不同病理類型的宮頸癌組織中的陽性表達率無顯著差異。這與文獻報道的結果基本一致[5,7]。這說明Survivin的陽性表達率越高,宮頸癌的惡性程度越高,其異型性,侵襲性越強,預后越差。隨著宮頸癌的發(fā)展,宮頸癌組織侵襲的范圍越大,Survivin的表達持續(xù)增強,凋亡抑制作用不斷增強,促進腫瘤細胞的無限制增生。這表明,Survivin的表達不僅與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關,且有望成為檢測其預后的有效指標。

總之,Survivin作為具有腫瘤特異性的凋亡抑制基因,在子宮頸組織從癌前病變到癌的演變過程中,對宮頸癌惡性程度及預后的判定中扮演了重要的角色。

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