李 哲，楊春清，楊環(huán)玲，劉倩薇，李文玲

奧卡西平 (oxcarbazepine，OXC)是卡馬西平的10－酮基衍生物，作為一種新型抗癲癇藥，其生物利用度高 (96%)，蛋白結(jié)合率低 (40%)，無肝酶誘導(dǎo)作用，已經(jīng)在50多個(gè)國家注冊(cè)，2000年被美國食品藥品管理局 (FDA)批準(zhǔn)上市［1］，2004年在我國上市。為觀察OXC對(duì)新診斷的成人部分性癲癇患者的臨床療效，以及其對(duì)腦電活動(dòng)的影響，對(duì)我院2008—2009年入選OXC開放性治療的50例癲癇患者進(jìn)行了隨訪觀察，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 50例均為河北省人民醫(yī)院癲癇中心新診斷的癲癇患者，診斷符合1981年國際抗癲癇聯(lián)盟癲癇發(fā)作的國際分類及1989年癲癇及癲癇綜合征的國際分類，確診為部分性癲癇。排除標(biāo)準(zhǔn):近3個(gè)月內(nèi)有癲癇持續(xù)狀態(tài)病史;有顱內(nèi)占位性疾病、進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤病史;有肝腎疾病、血液系統(tǒng)疾病或嚴(yán)重心血管系統(tǒng)疾病者;妊娠期或哺乳期婦女;不合作者。50例患者中男29例，女21例;年齡18～67歲，平均 (35.3±15.3)歲;病程2個(gè)月～3年，平均11個(gè)月。按國際抗癲癇聯(lián)盟的癲癇分類標(biāo)準(zhǔn)，簡單部分性發(fā)作 (SPS)7例，復(fù)雜部分性發(fā)作 (CPS)12例，部分性發(fā)作繼發(fā)全面強(qiáng)直－陣攣發(fā)作 (PS－GTCS)31例。50例患者中，38例行顱腦MRI檢查，12例行顱腦CT檢查，其中17例有影像學(xué)異常，分別為:海馬病變3例，顳葉軟化灶3例，灰質(zhì)異位2例，蛛網(wǎng)膜囊腫2例，枕葉軟化灶2例，腦發(fā)育不良2例，腦室周圍多發(fā)鈣化灶1例，雙額葉皮層下多發(fā)小缺血灶1例，透明膈囊腫1例。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 OXC初始劑量300 mg/d，口服。如無不良反應(yīng)每周增加300 mg，至維持劑量600～1 800 mg/d。

1.2.2 視頻腦電圖加蝶骨電極檢查 所有患者在治療前和治療后6、12個(gè)月時(shí)，行視頻腦電圖加蝶骨電極檢查。采用美國生產(chǎn)的Nicolet system 32導(dǎo)視頻腦電圖儀，按國際10－20系統(tǒng)放置電極，以左、右耳極為參考電極?；颊咴谇逍?、安靜、臥位狀態(tài)下描記腦電圖2 h。人工計(jì)數(shù)法計(jì)算常規(guī)腦電圖20 min內(nèi)癇樣放電的數(shù)目。選取無偽差、基線平穩(wěn)的腦電信號(hào)，時(shí)間為30 s，計(jì)算α、θ和δ波數(shù)。通過腦電地形圖處理系統(tǒng)生成腦電地形圖，其頻域范圍為0.5～30.0 Hz，分為δ(0.5～3.8 Hz)、θ(4.0～7.8 Hz)、α (8.0～12.8 Hz) 和β (13.0～30.0 Hz)4個(gè)頻段。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄每例患者治療前的癲癇發(fā)作頻率、體質(zhì)量、血壓和心率等，并于治療后1、6及12個(gè)月時(shí)隨訪，記錄上述指標(biāo)并檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、電解質(zhì)及肝、腎功能。并隨訪觀察藥物不良反應(yīng)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 以治療前8周基線期平均每月癲癇發(fā)作頻率為標(biāo)準(zhǔn)，與給予OXC治療后隨訪每月癲癇發(fā)作頻率比較。(1)無發(fā)作:完全控制、無癲癇發(fā)作;(2)顯效:癲癇發(fā)作頻率減少≥75%;(3)有效:癲癇發(fā)作頻率減少50%～74%;(4)無效:癲癇發(fā)作頻率減少≤49%;(5)加重:癲癇發(fā)作頻率增加。其中無發(fā)作、顯效和有效三者之和為總有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，兩樣本計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，各樣本間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 50例患者中，OXC治療1個(gè)月后無發(fā)作29例 (58.0%)、顯效9例 (18.0%)、有效8例 (16.0%)、無效4例 (8.0%)，總有效率為92.0%;OXC對(duì)各種發(fā)作類型的療效見表1。

2.2 OXC治療的近期和遠(yuǎn)期療效比較 OXC治療1、6、12個(gè)月的療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (H=0.559，P＞0.05，見表2)。

2.3 奧卡西平對(duì)發(fā)作間期癇樣放電的影響 治療6個(gè)月時(shí)，發(fā)作間期癇樣放電 (interictal epileptiform abnormalities，IEA)消失 17例 (34%)，減少 50.0%以上 9例 (18%)，減少25.0% ～49.0%9例 (18%)，無變化14例 (28%)，IEA增加1例 (2%)。IEA消失或減少50.0%以上者共26例(52%)。治療 12個(gè)月時(shí)，IEA消失 19例 (38%)，減少50.0%以上10例(20%)，減少25.0% ～49.0% 10例(20%)，無變化10例 (20%)，IEA增加1例 (2%)。IEA消失或減少50.0%以上者共29例 (58%)。

2.4 OXC對(duì)腦電背景活動(dòng)的影響 治療前患者α波均值為(10.54±1.36)Hz，治療6個(gè)月時(shí)α波活動(dòng)不受影響者34例(68%)，減慢＞1.0 Hz者8例 (16%)，減慢0.5～1.0 Hz者6例 (12%)，增快≥1.0 Hz者 2例 (4%)，α波均值為(9.86±1.13)Hz，治療前后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=0.57，P＞0.05)。腦電背景30 s內(nèi)θ波數(shù)治療前為 (10.03±5.27)個(gè)，治療后為 (15.19±6.34)個(gè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.26，P＜0.05);δ波數(shù)治療前為 (3.77±2.19)個(gè)，治療后為 (5.72±3.51)個(gè)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=0.83，P＞0.05)。

2.5 OXC治療前后腦電圖頻段相對(duì)功率的比較 治療6個(gè)月時(shí)δ、α和β頻段相對(duì)功率與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而θ頻段功率治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，見表3)。

表1 奧卡西平治療1個(gè)月后對(duì)各種發(fā)作類型的療效［n(%)］Table1 The curative effect of oxcarbazepine on several kinds of seizure after one month therapy

表2 奧卡西平治療1、6及12個(gè)月后療效比較［n(%)］Table2 The comparison of curative effect of oxcarbazepine after one month，six month and twelve month therapy

表3 奧卡西平治療前后腦電圖頻段相對(duì)功率比較(±s，%)Table3 The comparison of electroencephalogram relative power befor and after oxcarbazepine therapy

表3 奧卡西平治療前后腦電圖頻段相對(duì)功率比較(±s，%)Table3 The comparison of electroencephalogram relative power befor and after oxcarbazepine therapy

δ θ α β治療前 13.35±8.72 22.07±5.41 29.22±6.73 11.28±7.86治療后 15.41±7.03 30.92±6.32 26.79±8.54 12.91±8.49 t 1.54 4.42 1.21 0.43 P值值＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.6 不良反應(yīng) 50例患者隨訪過程中體質(zhì)量、血壓及心率均無明顯變化。9例 (18%)出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中嗜睡、頭暈4例，惡心、復(fù)視、皮疹、震顫各1例，1例老年患者出現(xiàn)低鈉血癥，不良反應(yīng)程度均較輕，未經(jīng)特殊處理，持續(xù)2～3周后減輕和消失。

3 討論

OXC本是一種無活性前體物，在肝臟內(nèi)很快被胞質(zhì)酶還原為有藥理活性的單羥衍化物10，11－二氫－10－羥－卡馬西平 (MHD)［2］，MHD是主要的抗癲癇成分，可阻滯電壓敏感鈉通道，穩(wěn)定過度興奮的神經(jīng)細(xì)胞膜，抑制神經(jīng)元反復(fù)放電，并減少突觸對(duì)興奮沖動(dòng)的傳遞。此外還可增加鉀通道傳導(dǎo)性及抑制高電壓激活的N型和D型Ca2+通道，從而降低皮質(zhì)紋狀體突觸谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，發(fā)揮抗癲癇作用［3］。

Freidel等［1］對(duì)362個(gè)治療中心的1 385例癲癇患者給予OXC治療，其中688例患者曾接受過卡馬西平治療，經(jīng)過8周的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)OXC無論是療效還是耐受性均超過卡馬西平。來自多個(gè)癲癇中心的研究資料顯示，OXC單藥治療成年部分性癲癇的療效與傳統(tǒng)抗癲癇藥物相當(dāng)或優(yōu)于傳統(tǒng)抗癲癇藥物［4－5］。本研究結(jié)果顯示OXC對(duì)新診斷的部分性癲癇患者，治療1、6及12個(gè)月時(shí)總有效率分別為92%、90%及84%。對(duì)于簡單部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作及部分性發(fā)作繼發(fā)全面強(qiáng)直－陣攣發(fā)作均有較好的療效。Ahmad等［6］對(duì)接受OXC單藥或添加治療的76例部分性癲癇患者進(jìn)行長達(dá)48周的隨訪，發(fā)現(xiàn)患者1～24周與25～48周相比，發(fā)作頻率減少的平均百分率、發(fā)作減少50%以上的百分率、發(fā)作減少75%以上的百分率并無明顯差異，認(rèn)為對(duì)部分性發(fā)作的癲癇患者采用OXC單藥長期治療，可基本保持其近期療效。本研究結(jié)果與國外文獻(xiàn)報(bào)道一致。

OXC除了有較好的療效，還非常安全，不良反應(yīng)少［7－8］。文獻(xiàn)報(bào)道OXC常見的不良反應(yīng)包括眩暈、構(gòu)音障礙、復(fù)視、疲乏、嗜睡、惡心、嘔吐及低鈉血癥等，多無需特殊處理［9］。變態(tài)反應(yīng)性皮疹罕見，對(duì)卡馬西平過敏者僅25%有交叉反應(yīng)。本研究中，應(yīng)用OXC后出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者有9例 (18%)，均未經(jīng)特殊處理，加量期后自行減輕、消失，無一例患者因不良反應(yīng)停藥。Rudakova等［10］對(duì)192例部分性癲癇患者，應(yīng)用不同種類的抗癲癇藥物進(jìn)行治療，3個(gè)月后進(jìn)行生活質(zhì)量測評(píng)，此測評(píng)結(jié)果與藥物療效及不良反應(yīng)直接相關(guān)。結(jié)果顯示服用OXC組測評(píng)得分較高者占72.0%，而卡馬西平組為16.5%，丙戊酸鈉組為17.0%，托吡酯組為21.8%，提示OXC對(duì)部分性發(fā)作具有良好的療效和安全性。

OXC對(duì)腦電背景活動(dòng)的影響，國外研究結(jié)果尚有爭議。Mecarelli等［11］在健康志愿者中應(yīng)用OXC、卡馬西平及安慰劑進(jìn)行雙盲隨機(jī)交叉試驗(yàn)，通過藥物定量腦電圖分析提示OXC有輕度增加腦電慢波活動(dòng)的趨勢，但與安慰劑組相比無明顯差異。Salinsky等［12］通過隨機(jī)、雙盲平行對(duì)照研究，探討 OXC對(duì)健康志愿者腦電活動(dòng)的影響，結(jié)果表明其明顯降低α峰值頻率，使θ和δ頻段的相對(duì)功率增加。本研究結(jié)果顯示OXC治療后δ、α和β頻段的相對(duì)功率與治療前比較無明顯差異，θ頻段的相對(duì)功率明顯增加，與國外文獻(xiàn)結(jié)果不盡相同，可能與抗癲癇藥物對(duì)健康志愿者和癲癇患者的腦電圖改變不完全相同有關(guān)，也可能與種族差異有關(guān)。

總之，OXC對(duì)于部分性癲癇發(fā)作療效肯定，治療安全，不良反應(yīng)少，對(duì)癲癇患者的腦電背景影響較小。由于70%～80%的新診斷癲癇患者可通過服用單一抗癲癇藥物使發(fā)作得以控制，所以初始治療的藥物選擇非常重要，正確選藥可增加治療的成功率。因此，OXC對(duì)于新診斷的部分性癲癇是一個(gè)有效而安全的選擇。

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