安彤同 黃真 王玉艷 王志杰 白樺 王潔

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）已經(jīng)成為晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）不可或缺的治療方法。基于ISEL和BR21等前瞻性臨床研究結(jié)果[1,2]，EGFR-TKI被推薦為中國晚期NSCLC化療失敗后的標準二三線治療方案[3,4]；而近年來系列有關(guān)一線標準化療與EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼）頭對頭比較的III期前瞻、多中心隨機臨床研究證明在EGFR突變的患者，一線EGFR-TKI治療的療效和無病進展生存時間顯著優(yōu)于化療[5,6]。EGFR突變是EGFR-TKI療效的強有力預(yù)測因子[6,7]，而KRAS突變被認為是EGFR-TKI治療的不敏感的指標，盡管其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不如EGFR突變充分[8,9]。

在非選擇性患者人群中，EGFR-TKI有效率約為30%-35%，選擇性患者（EGFR突變者）有效率可達70%-80%[5]。初始治療有效的患者，治療過程中無一例外均面臨因耐藥而致的治療失敗。對此部分患者，尤其EGFR-TKI二三線治療失敗或體力狀況（phsical status, PS）評分差的患者，目前尚無標準的治療方案。在治程中能否再次使用EGFR-TKI，及其最佳的應(yīng)用時間點是目前的關(guān)注熱點。本研究回顧性分析了在TKI初始治療NSCLC失敗后，再次應(yīng)用TKI的臨床治療意義。

1 材料與方法

1.1 病例收集 本研究回顧性的分析了2005年6月-2010年9月，在北京腫瘤醫(yī)院胸內(nèi)科接受治療的71例經(jīng)病理或細胞學(xué)確診為晚期（IIIb期、IV期）或術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的NSCLC患者，經(jīng)初始TKI（吉非替尼、厄洛替尼）治療后疾病進展，再次使用TKI治療的情況。其中11例（15.5%）患者TKI作為一線治療，其余為二三線治療。所有患者均在隨后接受了再次TKI治療。71例患者中，吉非替尼治療后再次應(yīng)用厄洛替尼者56例（78.9%），吉非替尼治療后再次應(yīng)用吉非替尼者9例（12.7%），厄洛替尼治療后再次應(yīng)用吉非替尼者5例（7.0%），厄洛替尼治療后再次應(yīng)用厄洛替尼者1例（1.4%）。

無論初始治療，還是再次應(yīng)用，吉非替尼的用法均為250 mg/d，厄洛替尼用法為150 mg/d。療效評價依據(jù)RECIST標準，無進展生存期（progression-free-survival,PFS）定義為從開始治療至疾病進展。對于TKI療效的評價，除服藥第一個月評效外，此后每兩個月進行一次評效。

1.2 患者特征 全組患者臨床病理特征包括性別、年齡、細胞類型、吸煙狀況、基因突變、影像學(xué)資料（表1）。不吸煙定義為一生中吸煙數(shù)少于100支。確診日期、既往化療方案及療效均已記錄。肺癌的分類依據(jù)WHO標準。所有患者均有組織或/和細胞學(xué)診斷。

1.3 EGFR及KRAS突變分析 在71例患者中，62例有組織標本者并進行了EGFR突變分析，32例進行了KRAS突變分析。腫瘤標本來源包括：手術(shù)標本、活檢標本、胸水細胞學(xué)標本。EGFR19、21外顯子突變和KRAS突變的檢測方法為變性高效液相色譜法（denaturing high performance liquid chromatography, DHPLC）[9]。突變的檢測均于初次應(yīng)用TKI前完成。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS軟件進行統(tǒng)計分析，應(yīng)用卡方檢驗比較緩解率和疾病控制率，采用單因素及多因素COX回歸評價患者基線特征與預(yù)后之間的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 患者治療情況 初始與再次應(yīng)用EGFR-TKI的中位間隔時間為3個月。11例患者應(yīng)用TKI作為一線治療，43例患者于再次TKI治療前接受化療，中位化療周期數(shù)為2，方案主要包括吉西他濱+順鉑（卡鉑），培美曲塞+順鉑（卡鉑），吉西他濱、多西紫杉醇、培美曲塞單藥等。19例患者在初始TKI進展后，立即接受二次TKI治療。

2.2 初始TKI治療患者EGFR突變狀況與療效分析 初始TKI治療的患者中，部分緩解（partial response, PR）為36.6%，穩(wěn)定（stable disease, SD）為40.8%，疾病進展（progressive disease, PD）為22.5%，疾病控制率（disease contral rate, DCR）為77.4%（表2）。表3顯示了初始應(yīng)用TKI的有效率與EGFR突變的關(guān)系。35例患者存在EGFR突變，初始應(yīng)用TKI的療效：PR為54.3%，SD為31.4%，PD為14.3%，DCR為85.7%。27例患者無EGFR敏感突變，初始應(yīng)用TKI的療效：PR為22.2%，SD為44.4%，PD為33.3%，DCR為66.6%。初始應(yīng)用TKI的緩解率在EGFR突變陰性和陽性的患者中差別明顯（54.3% vs 22.2%, P=0.011），DCR兩者無明顯差別（85.7% vs 66.6%,P=0.124）。

2.3 再次應(yīng)用TKI治療患者EGFR突變狀況與療效分析再次應(yīng)用TKI的患者中，PR為7%，SD為36.6%，PD為56.3%，DCR為43.7%（表2）。表4顯示了再次應(yīng)用TKI的有效率與EGFR突變的關(guān)系。35例患者存在EGFR突變，再次應(yīng)用TKI的療效：PR為5.7%，SD為45.7%，PD為48.6%，DCR為51.4%。27例患者無EGFR突變，再次應(yīng)用TKI的療效：PR為11.1 %，SD為44.4%，PD為44.4%，DCR為55.5%。再次應(yīng)用TKI的緩解率及DCR在EGFR突變陰性和陽性的患者中均無明顯差別（5.7% vs 11.1%, P=0.788；51.4% vs 55.5%, P=0.849）。

43例患者于再次TKI治療前接受了化療，28例患者未接受化療。兩組患者再次應(yīng)用TKI的DCR分別為53.5%和39.3%，無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.286）。兩次TKI間隔時間按是否≥3個月分為兩組，間隔時間＜3個月的患者33例，間隔時間≥3個月的患者38例，DCR分別為33.3%（11例）和65.8%（25例），兩者比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.006）。

表1 本研究納入的患者特征Tab 1 Characteristics of patients included in this study

2.4 再次應(yīng)用TKI的PFS 全組中位PFS為2個月，其中PFS＞3個月的患者26例（36.6%）。比較性別、病理類型、吸煙史、EGFR突變及KRAS突變的狀況，以及初始應(yīng)用TKI的療效及緩解期，兩次TKI的間隔，間隔期是否應(yīng)用化療等因素對PFS的影響，我們發(fā)現(xiàn)，在多因素分析中，上述各項均無意義。通過單因素COX回歸分析發(fā)現(xiàn)，EGFR 21外顯子突變、初始TKI緩解期≥6個月、兩次TKI間隔期≥3個月的患者具有更長的PFS（圖1），P值分別為0.034、0.013和0.046。

3 討論

EGFR-TKI治療失敗后的后續(xù)治療選擇是目前的焦點與熱點。本研究回顧性分析71例初始EGFR-TKI治療后，再次應(yīng)用EGFR-TKI的臨床結(jié)果，發(fā)現(xiàn)43.6%的患者再次應(yīng)用TKI仍可獲得疾病控制，其中PR為7%，SD為36.6%，中位PFS為2個月。PFS＞3個月的患者達到36.6%。再次應(yīng)用TKI的有效率和DCR在EGFR突變或野生型的患者中未見差異。兩次TKI間隔≥3個月的患者與＜3個月的患者比較，再次應(yīng)用TKI具有更好的疾病控制率和更長的無進展生存期。

表2 初始及再次應(yīng)用TKI的療效Tab 2 Response to initial and retreatment EGFR-TKI

表3 初始應(yīng)用TKI的療效與EGFR突變的關(guān)系Tab 3 Relationship between initial treatment of TKI and EGFR mutation

表4 再次應(yīng)用TKI的療效與EGFR突變的關(guān)系Tab 4 Relationship between retreatment of TKI and EGFR mutation

圖1 EGFR 21外顯子突變（A）、初始TKI緩解期≥6個月（B）及兩次TKI間隔期≥3個月（C）對再次應(yīng)用TKI的影響Fig 1 Influence of Exon 21 mutation (A), progression free survival not less than 6 months (B), the period of time (not less than 3 months) following the termination of the initial TKI treatment (C) to retreatment TKI

既往有關(guān)EGFR-TKI重復(fù)治療的文獻[10-12]多為回顧性、小樣本研究（1例-23例）。近期Kyoichi等[13]對11組研究共106例吉非替尼失敗后厄洛替尼治療的患者進行薈萃分析，厄洛替尼治療的PR、SD、DCR分別為9.9%，18.9%和28.8%，有效率高于我們的報道，但DCR較低。我們和Kyoichi等的研究均顯示EGFR-TKI重復(fù)治療至少有約30%-40%患者臨床受益。接近于BR21試驗的DCR和PFS（分別為45.0%和2.2個月）。

既往研究無一例外均為初始吉非替尼治療后再次應(yīng)用厄洛替尼。本研究中吉非替尼治療后再次應(yīng)用厄洛替尼者仍占多數(shù)（78.9%），但也入組了部分吉非替尼治療后應(yīng)用吉非替尼（12.7%），厄洛替尼治療后應(yīng)用吉非替尼（7.0%）和厄洛替尼治療后應(yīng)用厄洛替尼的患者（1.4%）。對吉非替尼失敗后再次應(yīng)用厄洛替尼獲益的解釋可能是厄洛替尼血藥濃度顯著高于吉非替尼[14]，且臨床前研究顯示厄洛替尼對部分野生狀態(tài)的細胞亦有一定的抑制作用[15,16]。但我們研究中5例PR者，1例來自于吉非替尼治療失敗后再用吉非替尼的患者。34例疾病得到控制的患者中，有6例來自于非吉非替尼后厄洛替尼的治療組合，因此僅僅用兩種藥物血藥濃度的差異及厄洛替尼對野生狀態(tài)EGFR細胞的作用更強，不足以圓滿解釋EGFR-TKI重復(fù)應(yīng)用有效的機制。本研究大部分病例在兩次TKI治療之間均接受了化療，化療對EGFR突變狀態(tài)有無影響目前尚有爭議，我們的研究顯示化療后EGFR突變發(fā)生了變化，總的趨勢為突變比例下降。化療前后70%的患者EGFR突變狀態(tài)保持不變，30%由陰性轉(zhuǎn)變成陽性或由陽性轉(zhuǎn)變成陰性（文章待發(fā)表），此種轉(zhuǎn)變是否是導(dǎo)致EGFR-TKI重復(fù)應(yīng)用有效的機制之一尚需深入研究。

本研究62例患者進行了EGFR基因的檢測，我們發(fā)現(xiàn)EGFR 21外顯子突變與野生型比較，再次應(yīng)用TKI有更長的PFS。而以往認為Exon 19突變與TKI的療效有更強的相關(guān)性。我們還發(fā)現(xiàn)，初始TKI緩解期≥6個月，再次應(yīng)用TKI者有更長的PFS，這和以往的類似報道[10-12]相同。本研究首次報道兩次TKI間隔≥3個月的患者再次應(yīng)用TKI具有更長的PFS。對于TKI耐藥的機制目前尚不清楚。耐藥基因的變化（包括T790M、c-MET）對重復(fù)應(yīng)用EGFRTKI有無影響目前尚不明確。我們推測，如果患者存在T790M、c-MET變異，再次應(yīng)用TKI可能無效。

本研究為回顧性分析，目前的類似研究均停留在個案報道和小樣本的回顧性分析上，因此我們期待更多的大樣本前瞻性研究。