周榮超 于鐵鏈 馮長超 馬力 王燕 李偉棟 王穎

聯(lián)合化療是中晚期不能手術(shù)肺癌患者的一線治療方法[1]，準(zhǔn)確可靠地評價化療效果有助于臨床及時有效地調(diào)整治療方案，提高療效。目前，磁共振擴散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging, DWI）已應(yīng)用到多種類型腫瘤影像學(xué)檢查中，包括鑒別良惡性病變、監(jiān)測放療或化療的反應(yīng)、鑒別治療后改變與殘存的活動性腫瘤、檢測腫瘤復(fù)發(fā)[2]。目前據(jù)我們所知，利用DWI評價肺癌化療療效的研究報告在國內(nèi)外尚未見正式報道。本研究目的是應(yīng)用DWI評估肺癌患者化療前后腫瘤最大徑變化率和表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）值的變化趨勢，對DWI監(jiān)測肺癌化療療效的可行性和臨床價值進行初步探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2009年5月-2010年12月在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心胸外科及腫瘤科住院并接受化療的中晚期肺癌患者19例，年齡45歲-74歲，平均（59.6±7.7）歲，男12例，女7例。其中鱗癌7例，腺癌7例，小細胞癌3例，不能進一步確定組織學(xué)分型的非小細胞癌2例?；熐澳[塊最大徑線范圍2.22 cm-10.83 cm，平均（5.57±2.64）cm。經(jīng)臨床評估所有患者均不能行手術(shù)治療。16例非小細胞肺癌分期：IIIa期6例，IIIb期10例。全部病例均于化療前經(jīng)病理證實，然后接受吉西他濱、長春瑞濱或依托泊苷+鉑類藥物化療。

1.2 MRI檢查方法及成像參數(shù) 對19例患者分別于化療前一周和化療開始后一個月行MRI常規(guī)平掃及DWI檢查。使用GE HD-X 3.0T超導(dǎo)型磁共振掃描儀、Torsopa相控陣表面線圈。檢查序列包括：①常規(guī)MRI平掃：快速回波快速自旋回波脈沖序列（fast relaxation fast spin echo,FRFSE）冠狀位及軸位T2WI，采用呼吸觸發(fā)技術(shù)，于軸位T2WI施加預(yù)飽和脂肪抑制技術(shù)得到軸位壓脂T2WI；②DWI：掃描前先行ASSET校準(zhǔn)序列掃描，然后采用單次激發(fā)自旋回波-回波平面成像序列（spin echo-echo planar imaging, SE-EPI）行軸位DWI掃描， b值取0 s/mm2、500 s/mm2，同時在X、Y、Z軸三個方向上施加敏感梯度脈沖。

1.3 圖像后處理及數(shù)據(jù)測量 使用AW4.3工作站的Functool 4.5.5軟件包對圖像進行后處理，獲得腫瘤的DWI圖、ADC圖。參考T2WI和DWI圖，在ADC圖上選取病變中信號較均勻處放置興趣區(qū)（region of interest, ROI），并注意ROI盡可能避開病灶邊緣，面積約100 mm2-200mm2，測量ADC值，多次測量取平均值，分別獲得化療前后腫瘤ADC值[3]。

化療前后腫瘤ADC值變化率=（化療后ADC值-化療前ADC值）/化療前ADC值×100%。

1.4 療效分組 選取軸位T2WI上可顯示腫瘤最大截面的層面，測量化療前后腫瘤最大徑（長徑）、最大垂直徑（短徑）及兩者的平均值（平均徑）。分別計算化療前后腫瘤長徑、短徑及其平均徑的變化率[4]。

腫瘤各徑線變化率=（化療前徑線-化療后徑線）/化療前相應(yīng)徑線×100%。

以橫軸位目標(biāo)病灶最大長徑作為療效評價的基線[4]，依據(jù)實體瘤治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)[5]（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）將其分為四組：①完全反應(yīng)（complete response, CR）：腫瘤完全消失；②部分反應(yīng)（partial response, PR）：腫瘤最大徑減小至少30%；③穩(wěn)定病變（stable disease, SD）：腫瘤最大徑變化介于PR與PD之間； ④進展病變（progressive disease, PD）：腫瘤最大徑增長至少20%。

1.5 統(tǒng)計分析方法 使用SPSS 16.0統(tǒng)計分析軟件。采用配對t檢驗分析化療前后ADC值的變化是否具有統(tǒng)計學(xué)意義。采用兩個獨立樣本t檢驗分析PR組、SD組化療前腫瘤的ADC值的差異。采用兩變量間相關(guān)分析計算Pearson相關(guān)系數(shù)，分析化療前后腫瘤的長徑、短徑及平均徑的變化率與ADC值變化率之間的相關(guān)性。以P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 化療前后肺癌DWI圖和ADC圖及其變化 化療前19例肺癌在T2WI上腫塊均呈稍高信號，DWI圖上呈明顯高信號，ADC圖以藍綠色區(qū)域為主?；熀笠粋€月，19例肺癌中有1例在常規(guī)MRI 及DWI圖上腫瘤均不再顯示，符合CR組表現(xiàn)；12例腫瘤有不同程度縮小，其中符合PR組標(biāo)準(zhǔn)者8例，符合SD組標(biāo)準(zhǔn)者4例；5例腫瘤有增大，1例變化不明顯，均符合SD組標(biāo)準(zhǔn)。本組肺癌化療后無符合PD組標(biāo)準(zhǔn)者?；熀驪R組、SD組腫瘤于DWI圖上仍呈高信號。9例有縮小的腫瘤在ADC圖表現(xiàn)為以綠色或淺綠色區(qū)域為主，其余腫瘤在ADC圖變化不明顯（圖1）。

2.2 腫瘤化療前與化療后ADC值比較 CR組1例于化療后腫瘤不可見，故在統(tǒng)計分析中將其剔除。僅對其余18例腫瘤化療前與化療后ADC值及各徑線進行比較（表1）?；熐昂竽[瘤ADC值差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[(1.482 ±0.456)×10-3mm2/s vs (1.675±0.485)×10-3mm2/s, P=0.004]，化療后ADC值增高；化療后腫瘤各徑線較化療前減小，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 患者，女性，49歲，鱗癌。橫軸位磁共振圖，（化療前）橫軸位T2WI（A）、相應(yīng)層面DWI圖（B）及ADC圖（C）。T2WI圖左下葉不規(guī)則形長T2信號腫塊，邊緣不光整，DWI圖上呈明顯高信號（與鄰近骨骼肌相比），ADC圖以黃綠色區(qū)域為主，（箭頭所示）；D-F （化療1個月后）橫軸位T2WI（D）、相應(yīng)層面DWI圖（E）及ADC圖（F）。T2WI圖腫塊體積較前縮小，DWI圖上呈高信號，ADC圖以黃綠色伴紅色區(qū)域為主，其中心部黃綠色區(qū)域范圍較前減?。^所示）。DWI：磁共振擴散加權(quán)成像；ADC：表觀擴散系數(shù)。Fig 1 Transverse MRI images in a 49-year-old woman with squamous cell carcinoma of the lung (A, B, C: before chemotherapy； D, E, F: 1 month after chemotherapy). (A) T2-weighted MRI image showed an irregular hyperintense tumor (arrow)； (B) On DWI image, the tumor was hyperintense in relation to adjacent skeletal muscle (arrow)； (C) On ADC map, the tumor was depicted as an area of green and yellow(arrow)； (D) T2-weighted MRI image showed that the size of tumor decreased (arrow)； (E) On DWI images, the tumor was still hyperintense in relation to adjacent skeletal muscle(arrow)； (F) On ADC map, the tumor was depicted an irregular contour with an area of green and yellow surrounding red. The area of color decreased(arrow). DWI: diffusion-weighted imaging； ADC: apparent diffusion coefficient.

2.3 腫瘤化療前后各徑線變化率與ADC值變化率、化療前ADC值的相關(guān)性 兩變量間相關(guān)分析結(jié)果顯示：肺癌化療前后ADC值變化率與腫瘤長徑、短徑及平均徑的變化率均呈正相關(guān)，而且ADC值變化率與腫瘤長徑變化率之間的相關(guān)性相對最高（表2）；PR組化療前ADC值與化療前后腫瘤長徑變化率呈負相關(guān)（r=-0.806,P=0.016）， SD組化療前ADC值與腫瘤長徑變化率呈負相關(guān)（r=-0.632, P=0.049,7），PR組、SD組化療前ADC值與腫瘤短徑變化率、平均徑變化率無明顯相關(guān)性（表3）。

PR組化療前ADC值低于SD組（表3），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.095）。由于CR組僅1例，無法進行統(tǒng)計分析。

3 討論

隨著化療方案和藥物類型的不斷更新，以鉑類化療藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療現(xiàn)被列為非手術(shù)肺癌患者一線治療方案，能改善患者的生活質(zhì)量，延長生存期。而放療主要作為輔助治療手段，起姑息治療的作用，以改善患者生活質(zhì)量。個體化治療是近年新興的一種治療方法，具有較大潛力[1,6]。因此如何監(jiān)測肺癌的放化療效果，以制定適合的個體化治療方案至關(guān)重要。影像學(xué)方法是評估腫瘤治療效果的重要手段之一。隨著影像技術(shù)的快速發(fā)展，DWI在評價腫瘤治療效果中的作用已引起廣泛關(guān)注。DWI對腫瘤治療后微環(huán)境變化較為敏感，可監(jiān)測腫瘤發(fā)展過程中組織成分的變化及各種治療措施引起的病理學(xué)改變[2,7]，而且DWI檢查無創(chuàng)，不必擔(dān)心輻射問題，短期內(nèi)可重復(fù)進行，具有獨特優(yōu)勢。

表1 18例肺癌化療前與化療后一個月ADC值及各徑線比較Tab 1 Comparison of ADCs and different diameter before and after chemotherapy

表2 18例肺癌化療前后ADC值變化率與各徑線變化率的相關(guān)性分析Tab 2 The correlation between the percentage change of ADCs and the percentage change of three sorts of diameters in 18 lung cancers underwent chemotherapy

表3 不同療效組腫瘤化療前ADC值與各徑線變化率的相關(guān)性分析Tab 3 The correlation between pre-chemotherapy ADC value and the percentage change of three sorts of diameters in patient group with different response to therapy

DWI是目前唯一能夠在體檢測水分子微觀運動的功能成像技術(shù)。生物組織內(nèi)水分子的擴散運動與組織空間結(jié)構(gòu)有關(guān)，分子粘滯度、核漿比、胞漿內(nèi)大分子物質(zhì)如蛋白質(zhì)的分布、細胞內(nèi)外結(jié)構(gòu)之間膜通透性、主動轉(zhuǎn)運等均可對其產(chǎn)生影響[2,8]。對于實性腫瘤，腫瘤細胞密度對水分子擴散的影響更為重要，而細胞密度也是預(yù)測腫瘤預(yù)后的一個指標(biāo)[9]。在細胞致密區(qū)域由于細胞密度增加，細胞外間隙減小和組織間液壓力的升高以及細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致水分子擴散運動明顯受限，造成DWI信號升高，ADC值減低。腫瘤組織常較其起源組織細胞更加致密，因此DWI上表現(xiàn)為相對高信號[9]。有效的抗腫瘤治療使腫瘤細胞壞死，細胞密度減小，細胞膜完整性消失，細胞外間隙增加，血管損傷，因而水分子擴散運動增加，DWI信號降低[7,10]。許多DWI研究[11]發(fā)現(xiàn)，接受各種治療后腫瘤組織的ADC值升高，并與其后的腫瘤消退或生長速度減慢高度相關(guān)，因此DWI具有可以早期評估腫瘤對治療的敏感性的潛力。

DWI用于臨床評價腫瘤治療效果最初主要局限于腦腫瘤，隨著EPI技術(shù)的出現(xiàn)，有關(guān)腹部腫瘤[8,12]、軟組織腫瘤[13]及骨腫瘤[14]等的DWI研究均已有文獻報道。最近，劉潁等[3]研究顯示出DWI定量指標(biāo)ADC值可預(yù)測宮頸癌對放化療的反應(yīng)，化療前腫瘤ADC值與放化療后腫瘤長徑變化率顯著負相關(guān)。本文對19例不能手術(shù)而行聯(lián)合化療的中晚期肺癌患者進行了化療前后DWI對照研究。通過對本組肺癌化療前后ADC值及腫瘤各徑線進行測量分析，結(jié)果顯示腫瘤化療后ADC值較化療前明顯升高（P=0.004），腫瘤各徑線較化療前減小，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1），證實本組腫瘤ADC值的變化比形態(tài)學(xué)（長徑、短徑和平均徑）變化更敏感地反映了腫瘤化療后的早期改變，推測其原因與化療后腫瘤ADC值的變化早于其形態(tài)學(xué)改變有關(guān)。本組肺癌ADC值的變化率與腫瘤長徑、短徑及兩者平均徑變化率均呈顯著正相關(guān)，而且與長徑變化率之間的相關(guān)性相對最高（表2），表明腫瘤的長徑是評估化療療效的一個有用的形態(tài)學(xué)測量指標(biāo)。以上結(jié)果證實，ADC值能夠較敏感地反映肺癌在化療后組織內(nèi)部結(jié)構(gòu)的早期變化，在化療過程中觀察ADC值變化趨勢和變化幅度并結(jié)合形態(tài)學(xué)的長徑變化，將有助于動態(tài)監(jiān)測療效。

本研究也對肺癌化療前的ADC值是否對化療療效具有預(yù)示意義進行了初步探討。結(jié)果顯示，PR組和SD組化療前ADC值均與化療前后腫瘤長徑變化率呈負相關(guān)（表3），表明化療前ADC值的高低確實可能對化療后腫瘤體積變化具有預(yù)示意義。但從表3中可以看出，這種負相關(guān)在SD組僅勉強具有顯著性意義（P=0.049,7）。筆者在研究中觀察到部分化療前ADC值較低的肺癌患者，其化療效果并不理想，ADC值的升高并不顯著，究其原因可能與化療后腫瘤細胞發(fā)生凝固性壞死并形成低灌注區(qū)，使其內(nèi)腫瘤細胞處于缺氧和酸性環(huán)境中，影響化療效果有關(guān)[7]。另一方面，不同組織學(xué)類型的腫瘤之間存在差異也可能對這種相關(guān)性產(chǎn)生影響，這可能也是本研究結(jié)果與其他作者的研究結(jié)果[3]不一致的原因之一。因此，對個體進行肺癌療效預(yù)測時，僅憑借ADC值這一指標(biāo)可能會產(chǎn)生一些偏倚。關(guān)于肺癌化療前腫瘤ADC值對化療療效的預(yù)示價值有待擴大樣本后進一步證實。

本研究的不足之處首先在于研究的病例數(shù)相對較少，無法進一步評價DWI在不同病理分型的肺癌化療效果評估中的意義。其次，在化療后僅進行了一次DWI掃描（第30天），因此未能評價腫瘤形態(tài)學(xué)改變與ADC值變化之間的確切動態(tài)關(guān)系。

綜上所述，本研究初步證實肺癌化療過程中DWI檢查有助于早期監(jiān)測治療效果，使臨床醫(yī)師能快速、無創(chuàng)地監(jiān)測治療反應(yīng)，及時發(fā)現(xiàn)對化療不敏感的患者，以制定更有效的治療措施。