余榮 李永恒 朱廣迎

隨著精確定位技術(shù)、影像技術(shù)和聚焦式放療技術(shù)的發(fā)展，立體定向放療治療腫瘤的研究和臨床應(yīng)用日益廣泛。立體定向放療可以提高每次分割照射劑量、減少分割次數(shù)，縮短總療程時間，從而增加相對生物效應(yīng)劑量，提高腫瘤局部控制率，尤其在治療增殖較快的腫瘤時效果更加明顯。Fowler等[1]發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）是一種增殖較快的腫瘤，倍增時間為3.0 d-3.5 d，而小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）較NSCLC增殖速度更快，總療程時間延長會導(dǎo)致腫瘤局部控制率降低，生存率降低。根據(jù)以往的臨床研究[2]，放療在I期-II期NSCLC中主要應(yīng)用于因內(nèi)科疾病而無法接受手術(shù)或拒絕手術(shù)的患者。這主要由于經(jīng)常規(guī)放療后I期-II期患者的5年生存率僅為0-30%，明顯低于手術(shù)切除所取得40%-80%的生存療效。近幾年來立體定向放療在治療早期NSCLC的臨床應(yīng)用研究十分活躍，其初步結(jié)果也令人振奮，較常規(guī)放療相比立體定向放療可明顯降低治療費(fèi)用，提高局部控制率及總生存期[3]。臨床I期NSCLC的2年、3年局部控制率分別為95%[4]、78%[5]，5年生存率為70.8%[6]，與手術(shù)治療相當(dāng)。目前臨床I期NSCLC的手術(shù)治療5年生存率為48%-61.7%[7]。本研究采用此技術(shù)治療15例肺部小腫瘤，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 病例資料 2005年9月-2009年8月11例NSCLC及肺部轉(zhuǎn)移瘤。病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理確診的NSCLC或原發(fā)腫瘤病理確診并控制較好的肺內(nèi)孤立轉(zhuǎn)移病灶；（2）病灶為肺的外周；（3）病灶直徑＜4 cm；（4）無縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（5）無胸部放療病史。根據(jù)當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)行組織病檢，包括免疫組織化學(xué)。根據(jù)病理和/或臨床診斷結(jié)果，分為肺腺癌（6例）、肺鱗癌（4例）和肺轉(zhuǎn)移瘤（5例）。男12例，女3例；年齡49歲-81歲，平均年齡65歲。ECOG評分0分-1分。7例NSCLC患者因內(nèi)科疾病無法耐受手術(shù)治療，3例可手術(shù)的NSCLC患者拒絕手術(shù)，5例肺內(nèi)轉(zhuǎn)移癌患者不考慮手術(shù)治療。詳見表1。

1.2 治療方法 調(diào)強(qiáng)放療采用Varian直線加速器，6兆伏-X線，適形放療采用西門子Primus直線加速器，10兆伏-X線。先在模擬機(jī)室做固定體膜，采用仰臥位，雙手抱肘置額上，體膜固定，并做好激光燈標(biāo)記，在患者體表上標(biāo)記皮膚與體膜、治療床所處相對位置。定位CT掃描，層厚、層距均為5 mm。CT掃描圖像經(jīng)光纜傳送至治療計(jì)劃系統(tǒng)，在肺窗勾畫大體腫瘤體積（gross tumor volume, GTV）、根據(jù)呼吸動度外擴(kuò)臨床內(nèi)在大體腫瘤體積（internal gross tumor volume, IGTV）及根據(jù)擺位誤差外擴(kuò)計(jì)劃靶體積（plan tumor volume, PTV）。IGTV確定為GTV+呼吸動度，放療前在模擬機(jī)下測定肺部病灶的左右、前后、頭尾三個方向的呼吸運(yùn)動幅度，上下外放5 mm-15 mm、左右外放3 mm-8 mm、前后外放3 mm-5 mm。PTV在IGTV基礎(chǔ)上外放5 mm。由于考慮到大分割治療單次劑量遠(yuǎn)高于常規(guī)分割，在相當(dāng)于CTV的區(qū)域已有50 Gy以上的劑量，未單獨(dú)勾畫CTV。以PTV幾何中心為射野等中心，采用4個-9個適形野，要求95%以上PTV體積接受處方劑量，要求V20≤15%，采用三維治療計(jì)劃系統(tǒng)制定治療計(jì)劃，放療劑量：2例患者5 Gy×10次/12天生物有效劑量［（biological effective dose, BED）=75 Gy］，3例患者6 Gy×8次/10天（BED=76.8 Gy），2例患者8 Gy×6次/8天（BED=86.4 Gy），8例患者12 Gy×4次/4天（BED=132 Gy）。照射方法為每周5次。治療機(jī)器為瓦里安內(nèi)置600CD治療系統(tǒng)或西門子primus治療系統(tǒng)。

1.3 療效和毒副反應(yīng)評價 患者在治療結(jié)束后，分別于治療后兩年之內(nèi)每3個月復(fù)查胸部CT，按RECIST腫瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價。毒副反應(yīng)評價參考NCI-CTCAE 3.0。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 患者隨訪從治療結(jié)束開始，生存率和局部控制率從治療開始日算起。應(yīng)用SPSS 11.5軟件包，采用Kaplan-Meirer法計(jì)算生存率。

表1 15例肺部小腫瘤患者的臨床資料Tab 1 Clinical data of the 15 patients with small lung neoplasms

表2 15例肺部小腫瘤患者的局部控制率和生存率Tab 2 Local control rate and overall survival rate data of the 15 patients with small lung neoplasms

表3 15例肺部小腫瘤患者放療毒副反應(yīng)Tab 3 Radiation toxicity data of the 15 patients with small lung neoplasms

2 結(jié)果

末次隨訪時間為2010年6月12日，隨訪率為100%，中位隨訪期為19.7個月。

2.1 近期療效 全部患者近期療效完全緩解（complete response, CR）率為60%（9/15），部分緩解（partial response, PR）率為20%（3/15），穩(wěn)定（stable disease,SD）率為20%（3/15），進(jìn)展（progresive disease, PD）0例。總有效率（CR+PR）為80%（12/15）。

2.2 腫瘤的局部控制率與生存情況 全部患者6個月局部控制率為100%，其中1例隨訪未到1年，余14例患者1年局部控制率均為100%。10例原發(fā)肺癌患者均生存1年以上，肺轉(zhuǎn)移癌死亡2例。詳見表2。

2.3 毒副反應(yīng) 一般反應(yīng)（表現(xiàn)為乏力、納差、惡心）3例，給予營養(yǎng)支持治療后好轉(zhuǎn)。血液系統(tǒng)的放射性損傷較輕，僅2例出現(xiàn)I級反應(yīng)，主要為白細(xì)胞減少和血小板減少。合并化療者增加了食管毒性反應(yīng)，化療導(dǎo)致骨髓抑制應(yīng)用升白藥物后恢復(fù)良好。肺的放射反應(yīng)0級2例，I級9例，II級4例。II級的4例患者有咳嗽、胸部不適等癥狀，無發(fā)熱，放射學(xué)上肺纖維化范圍較大，不影響日?；顒?，治療后癥狀消失。未發(fā)現(xiàn)III級及以上放射性肺損傷。未發(fā)現(xiàn)有1級以上放射性食管炎。詳見表3。

3 討論

在本研究采用立體定向快速放療的方法治療15例原發(fā)肺癌或肺轉(zhuǎn)移癌患者，隨訪率為100%，中位隨訪期為19.7個月，全部患者近期療效總有效率達(dá)80%（12/15），1年局部控制率達(dá)100%。治療效果較好，毒副反應(yīng)輕微。本組患者多合并有心肺等基礎(chǔ)疾病，大分割放療只針對原發(fā)灶，不做縱隔區(qū)預(yù)防性放射治療，且患者的病灶均＜4 cm，治療計(jì)劃設(shè)計(jì)時控制全肺V20＜15%，患者治療中及結(jié)束后放射性肺和食管反應(yīng)輕微，僅從隨診CT片上有小范圍局部纖維變，而患者多數(shù)無癥狀，提示大分割精確放療可作為肺部小腫瘤治療的主要手段之一。

靶區(qū)勾畫均由GTV+呼吸移動形成IGTV，并在此基礎(chǔ)上外擴(kuò)5 mm形成PTV照射， 由于考慮到大分割治療單次劑量遠(yuǎn)高于常規(guī)分割，在CTV的區(qū)域已有相當(dāng)于常規(guī)放療50 Gy左右的劑量，且從臨床治療觀察大部分腫瘤治療后未達(dá)CR，為更好的控制腫瘤本身，增加腫瘤處方劑量，減少周邊正常組織損傷，未外放CTV。結(jié)果表明一年內(nèi)未見腫瘤邊緣的局部復(fù)發(fā)。

本組肺部小腫瘤患者以NSCLC所占比例最大。近幾年來立體定向放射治療早期NSCLC的臨床應(yīng)用研究十分活躍，其初步結(jié)果也令人振奮。Timmerman等[8]報(bào)道了59例不能手術(shù)的I期NSCLC（44例T1、11例T2）接受立體定向放射治療，54 Gy/3次/1-2周，3年的腫瘤局部控制率為90.6%，3年總生存率為55.8%，中位生存時間為48.1個月。Videtic等[9]報(bào)道26例不能手術(shù)的I期NSCLC 3年的腫瘤局部控制率為94.4%，3年總生存率為52%。Onishi等[10]報(bào)道的日本13家醫(yī)院采用立體定向高分次劑量治療245例早期NSCLC的結(jié)果：臨床Ia期（T1N0M0）155例，Ib期（T2N0M0）90例，分次劑量3 Gy-12 Gy，總劑量18 Gy-75 Gy，分1次-22次不等。BED≥100 Gy的173例，BED＜100 Gy的72例。3年、5年總生存率分別是56%和47%，3年、5年腫瘤特異生存率分別為78%和78%；BED≥100 Gy的生存率明顯高于BED＜100 Gy。Nagata等[11]報(bào)道了45例接受單次大劑量放療的I期肺癌，單次劑量12 Gy，共4次，總療程為5 d-13 d，平均隨訪時間為30個月，Ia期1、3年總生存率為92%和83%，Ib期1、3年總生存率為82%和72%。Ricardi等[12]報(bào)道了62例接受立體定向放療的I期NSCLC，劑量45 Gy分3次完成，總療程1周-2周。3年的腫瘤局部控制率為87.8%，3年總生存率為57.1%，腫瘤特異生存率為72.5%。Onishi等[6]2007年再次報(bào)道日本14家醫(yī)院高分次劑量治療257例早期NSCLC的結(jié)果：BED≥100 Gy的5年總生存率為70.8%，明顯高于BED＜100 Gy的5年總生存率30.2%?？梢姴捎昧Ⅲw定向高分次劑量治療早期NSCLC是一個有效的方法，局部控制率和生存率都遠(yuǎn)高于常規(guī)分割放療。本組研究顯示使用直線加速器采用快速高分次劑量治療技術(shù)治療肺部小腫瘤安全、有效，且采用48 Gy/4次/4天（BED=132 Gy）分割方式治療無嚴(yán)重毒副反應(yīng)。

放射損傷是影響早期NSCLC放療療效的重要因素，而三維適形立體定向大分割放射治療的急性肺損傷并不增加，還有降低可能約為0-4%[13-17]，III級以上放射性肺炎發(fā)生率為2.3%-3.3%[16,18,19]，III級放射性食管炎為0.8%[20]。Onishi等[6]報(bào)道的日本14家醫(yī)院采用立體定向高分次劑量治療257例早期NSCLC的結(jié)果顯示：II級以上的放射性肺炎發(fā)生率為5.4%。Zimmermann等[18,19]報(bào)道的立體定向放射治療伴有內(nèi)科疾病而不能手術(shù)的30例I期NSCLC的結(jié)果顯示：僅1例發(fā)生III級急性放射性肺損傷，發(fā)生率為3%，無III級以上放射性損傷發(fā)生。Nagata等[11]報(bào)道的45例接受單次大劑量放療的I期肺癌，未發(fā)現(xiàn)III級及III級以上放射性副反應(yīng)。Fakiris等[21]報(bào)道的70例接受單次大劑量放療的I期NSCLC未發(fā)現(xiàn)放療相關(guān)的嚴(yán)重副反應(yīng)。本組病例年齡大多超過65歲，合并有心肺疾病，靶區(qū)較小，V20控制在15%以下，未行化療，放射性肺損傷較輕，局限于I級-II級放射性肺炎，發(fā)生率86.67%。13例患者胸部CT提示存在放射性改變，其中4例患者有咳嗽、胸部不適等癥狀，無發(fā)熱、憋氣，不影響日常活動，治療后癥狀消失。隨訪3個月-6個月后胸部CT大多有靶區(qū)內(nèi)小范圍纖維化改變，患者無自覺癥狀。

本文初步研究結(jié)果提示使用直線加速器采用大分割放射治療技術(shù)治療肺部小腫瘤是安全、有效的，近期療效滿意，是早期肺癌者可首選的手段之一。但本研究病例數(shù)有限，隨訪期尚短，療效及晚反應(yīng)損傷的評估有待進(jìn)一步觀察和研究。