王玉艷 安彤同 楊鷺 王志杰 卓明磊 段建春 王潔 吳梅娜

原發(fā)性肺癌轉(zhuǎn)移到胃腸道并不常見(jiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)生率差異很大，從10%-14%[1,2]至0.5%-2%[3,4]不等，這一差異主要與檢查手段（包括內(nèi)鏡、外科手術(shù)和尸檢）不同有關(guān)。原發(fā)性肺癌的胃腸道轉(zhuǎn)移為血行播散，其發(fā)生提示疾病晚期且預(yù)后不佳。一般分為癥狀性或無(wú)癥狀性，大部分在原發(fā)性肺癌確診后發(fā)現(xiàn)，以消化道轉(zhuǎn)移癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的肺癌極少見(jiàn)，診斷難度大，僅偶見(jiàn)文獻(xiàn)[5]報(bào)道。由于臨床上缺乏特異性的影像學(xué)及內(nèi)鏡下表現(xiàn)[6,7]，已診斷原發(fā)性肺癌的患者一旦出現(xiàn)腹部癥狀應(yīng)高度懷疑是否存在胃腸道轉(zhuǎn)移，并進(jìn)行病理檢查證實(shí)。本文報(bào)道的2例患者均發(fā)生于原發(fā)性肺癌確診之后，在治療后復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)，以下將進(jìn)行詳細(xì)報(bào)告。

1 病例1

患者，男，71歲，主因“發(fā)現(xiàn)右腋下腫物1年余，咳嗽、咳血9個(gè)月”于2010年2月入院。入院前1年余自行觸摸及右腋下腫物，9個(gè)月前出現(xiàn)咳嗽、痰中帶血，胸部CT提示：右上肺周圍型腫物，伴右側(cè)肺門(mén)、縱隔淋巴結(jié)腫大，右腋窩淋巴結(jié)腫大。2010年1月7日行右腋窩淋巴結(jié)穿刺活檢，病理示：低分化腺癌浸潤(rùn)。免疫組化結(jié)果：CK-7（+），CK20（-），Napsin A（+），TTF-1（+），符合原發(fā)性肺腺癌轉(zhuǎn)移。完善分期檢查，明確診斷：右肺上葉周圍型低分化腺癌IV期T3N2M1侵及胸壁右側(cè)肺門(mén)、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移右腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。既往：慢性支氣管炎病史10余年，吸煙史40年，20支/天，弟弟患“肺癌”。于2010年1月21日開(kāi)始行一線吉西他濱+卡鉑序貫口服特羅凱治療3周期（入組FAST-ACT2臨床試驗(yàn)），2周期評(píng)效穩(wěn)定（stable disease, SD），3周期確認(rèn)療效復(fù)查胸部CT示右肺內(nèi)新發(fā)結(jié)節(jié)，評(píng)效進(jìn)展（progressive disease, PD）。2010年4月?lián)Q二線多西他賽化療2周期，復(fù)查評(píng)效：CEA升高，胸部CT提示肺內(nèi)病變SD，腹部CT提示“胃體后壁結(jié)節(jié)25 mm×17 mm，凸向胃腔”（圖1A），同時(shí)查便潛血陽(yáng)性。無(wú)明顯消化道癥狀，于2010年6月行胃鏡檢查病理示：（胃底粘膜）可見(jiàn)中低分化腺癌浸潤(rùn)（圖1B），免疫組化結(jié)果：CK-7（+），CK20（-），Napsin A（+），TTF-1（+），符合原發(fā)性肺癌轉(zhuǎn)移，考慮疾病進(jìn)展。2010年6月?lián)Q三線培美曲塞化療6周期，2、4、6周期評(píng)效均為SD（肺內(nèi)、腋下淋巴結(jié)、腹腔淋巴結(jié)），患者停止治療，定期復(fù)查隨訪。目前一般情況良好，ECOG 1級(jí)。

2 病例2

圖1 病例1腹部CT及胃鏡胃黏膜活檢病理表現(xiàn)。A：腹部增強(qiáng)CT示胃體后壁結(jié)節(jié)（箭頭所示）；B：胃鏡下胃黏膜活檢示低分化腺癌。Fig 1 Abdomen CT scan and gastroscopic biopsy of case 1. A: Abdomen CT scan showed a nodular in gastric posterial wall； B: Mucosal biopsy by gastroscopy showed low differentiated adenocarcinoma.

圖2 病例2腹部CT及腹腔鏡腫物活檢病理表現(xiàn)。A：腹部增強(qiáng)CT示小腸腸壁增厚并腸系膜腫物（箭頭所示）；B：腹腔鏡腹腔腫物活檢示中分化鱗癌。Fig 2 Abdomen CT scan and laparoscopic mass biopsy of case 2. A: Abdomen CT scan showed thickening small intestinal wall and mesenteric mass； B: Laparoscopic mass biopsy showed middifferentiated squemous cell carcinoma.

患者，男，52歲，主因“間斷咳嗽咳血1年余”于2010年4月入院。入院前1年余無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳血，外院行氣管鏡病理及分期檢查，明確診斷為：左肺中心型中分化鱗癌IIIb T4N2M0侵及左肺動(dòng)脈左肺門(mén)、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。既往2型糖尿病史4年余，吸煙史30年，20支/天，已戒1年，父死于“肺癌”，哥哥患“喉癌”。于2009年8月10日始行同步放化療，放療總劑量GTV 70 Gy/35f，同步化療方案為多西他賽+順鉑2周期，評(píng)效為SD，未再治療。2010年4月22日出現(xiàn)腫瘤標(biāo)記物（NSE、CYFRA21-1、SCC）升高，復(fù)查PET-CT發(fā)現(xiàn)“左腎實(shí)質(zhì)新發(fā)不規(guī)則高代謝腫塊，左上腹小腸壁高代謝病灶”，腹部CT示“小腸腸壁增厚并腸系膜腫物，左腎彌漫浸潤(rùn)性占位”（圖2A）。于2010年5月6日左腎穿刺活檢病理示“中分化鱗癌”。2010年5月26日行腹腔鏡下腹腔腫物活檢病理示“纖維組織中可見(jiàn)中分化鱗癌細(xì)胞浸潤(rùn)，符合肺癌轉(zhuǎn)移（圖2B）”。2010年6月始行二線吉西他濱化療2周期，評(píng)效為PD。患者一般情況較差，ECOG 2級(jí)，進(jìn)食差，腹痛明顯，建議換厄洛替尼治療，但患者放棄進(jìn)一步抗腫瘤治療，2011年2月13日死于腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致的呼吸衰竭。

3 討論

1942年Oschner和DeBakey首先報(bào)告了3,047例原發(fā)性肺癌患者的尸檢標(biāo)本，胃腸道受累131例，總發(fā)生率為4.3%[8]。繼之，1982年Cancer上發(fā)表了一項(xiàng)研究[9]，回顧了423例原發(fā)性肺癌患者的尸檢資料，發(fā)現(xiàn)胃腸道轉(zhuǎn)移者58例（14%），食管是最常見(jiàn)的受累部位（33例），中段發(fā)生最多（16例，49%），其中14例為腫瘤直接侵犯。1996年日本Saitama腫瘤中心[4]通過(guò)手術(shù)或解剖證實(shí)，1,635例原發(fā)性肺癌消化道（食管除外）轉(zhuǎn)移者30例（7例生前診斷，23例死后確診），總體發(fā)生率為1.8%，不同部位轉(zhuǎn)移發(fā)生率為小腸1.1%，胃0.4%，結(jié)腸0.5%。同樣，2007年意大利的研究也發(fā)現(xiàn)胃腸道轉(zhuǎn)移中小腸是最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，占67%（12/18），其次為胃占22%（4/18），大腸最少為11%（2/18）[5]。2009年韓國(guó)的研究也通過(guò)CT檢查發(fā)現(xiàn)肺癌常見(jiàn)的胃腸道轉(zhuǎn)移部位依次為小腸占84%（n=26），胃占10%（n=3）和結(jié)腸占6%（n =2）[3]。

從大體形態(tài)上來(lái)說(shuō)，原發(fā)性肺癌轉(zhuǎn)移到消化道常表現(xiàn)為腸道多灶性受累，缺乏組織學(xué)過(guò)渡區(qū)。在組織學(xué)上，其形態(tài)與原發(fā)腫瘤一致，并具有相應(yīng)的特異性免疫組化表現(xiàn)，如TTF-1、CK7陽(yáng)性，而CDX2、CK20陰性[10]。不同組織類型轉(zhuǎn)移到胃腸道的原發(fā)性肺癌中，既往認(rèn)為最常發(fā)生的組織類型為鱗狀細(xì)胞癌33%（19/58），其次為大細(xì)胞癌29%（17/58）和燕麥細(xì)胞癌19%（11/58）[9]，但近期文獻(xiàn)報(bào)告分化差的大細(xì)胞未分化癌和腺癌更為常見(jiàn)，日本1996年的研究[4]發(fā)現(xiàn)大細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移最多占3.7%（11/30），其次為腺癌占2.3%（7/30）和小細(xì)胞癌占1.7%（5/30），鱗癌最少為0.7%（2/30）。2007年Rossi等[5]報(bào)告的以消化道癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的回顧性研究總結(jié)了18例通過(guò)活檢證實(shí)為原發(fā)性肺癌轉(zhuǎn)移到胃腸道的患者資料，所有標(biāo)本均進(jìn)行了TTF-1、CDX2、CK7、CK20等標(biāo)志物的免疫組化染色。10例為大細(xì)胞未分化癌（56%），8例為腺癌（44%）。免疫組化CK7陽(yáng)性率為100%（18/18），TTF-1陽(yáng)性率為89%（16/18）；2例TTF-1陰性的患者均為大細(xì)胞未分化癌；CK20和CDX2均為陰性。

大部分原發(fā)性肺癌患者發(fā)生胃腸道轉(zhuǎn)移時(shí)無(wú)癥狀，有癥狀的患者最常見(jiàn)的表現(xiàn)為吞咽困難，特別是胃腸道近端（食管、胃）受累，累及到遠(yuǎn)端胃腸道（小腸、大腸）時(shí)最常見(jiàn)表現(xiàn)為疼痛[9]。Hillenbrand等[2]的報(bào)道發(fā)現(xiàn)58例原發(fā)性肺癌腸道轉(zhuǎn)移者最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為穿孔34例（59%），其次為梗阻17例（29%）和出血6例（10%），無(wú)癥狀者1例（2%）。腸套疊不常見(jiàn)，僅印度有1例個(gè)案報(bào)告[11]。韓國(guó)的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)31例患者中腸套疊7例（23%）、腸穿孔6例（19%）和腸梗阻4例（13%），無(wú)癥狀者14例（45%）[3]。

就輔助檢查而言，CT是較為常用的檢查方法。2009年韓國(guó)的研究中31例肺癌胃腸道轉(zhuǎn)移患者CT表現(xiàn)分別為管壁增厚（n=14）、腔內(nèi)息肉樣腫物（n=14）和外生型腫物（n=3）。這些病灶密度不一，等密度者19例，低密度者7例，高密度者5例。便潛血試驗(yàn)也是有效的輔助檢查手段，進(jìn)行性腹痛且便潛血持續(xù)陽(yáng)性時(shí)消化道轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高，而確診仍要靠?jī)?nèi)窺鏡或手術(shù)活檢[3]。

我國(guó)1984年-2010年間先后有4篇相關(guān)文獻(xiàn)[12-15]共報(bào)告了8例原發(fā)性肺癌發(fā)生小腸轉(zhuǎn)移的病例，其中肺腺癌2例，小細(xì)胞癌1例，鱗狀細(xì)胞癌3例，大細(xì)胞未分化癌2例。患者均為男性，平均年齡70歲，大部分合并腸梗阻。

肺癌患者胃腸道轉(zhuǎn)移預(yù)后極差。韓國(guó)2009年的報(bào)道胃腸道轉(zhuǎn)移確診后中位生存期為96.5 d，其中1例患者進(jìn)行胃腸道轉(zhuǎn)移病灶姑息切除術(shù)及原發(fā)肺癌根治術(shù)，并給予術(shù)后化療存活5年未復(fù)發(fā)，提示在嚴(yán)格選擇的患者中手術(shù)是具有潛在治愈可能的手段[3]。Rossi等[5]報(bào)告的14例患者大部分在短期內(nèi)死亡，中位隨訪時(shí)間為3個(gè)月（1個(gè)月-14個(gè)月），其中2例發(fā)生多部位轉(zhuǎn)移后仍存活；2例消化道為唯一轉(zhuǎn)移部位，接受了肺葉切除術(shù)和化療后長(zhǎng)期存活且無(wú)相關(guān)癥狀。日本報(bào)道出現(xiàn)消化道癥狀后患者中位生存期僅為49 d，5例患者消化道轉(zhuǎn)移為直接死因[4]。我國(guó)報(bào)告的幾例小腸轉(zhuǎn)移患者平均生存期僅為4周-8周[12-15]，隨訪情況為：術(shù)后存活1個(gè)月、2個(gè)月、4個(gè)月的患者分別為1例、2例和1例；1例術(shù)后存活超過(guò)2年，3例生存期不詳。

本研究中2例患者均為無(wú)癥狀性，均經(jīng)病理證實(shí)，免疫組化結(jié)果與原發(fā)肺癌一致，治療上予全身化療和局部對(duì)癥治療，1例腫瘤控制穩(wěn)定，1例確診后化療無(wú)效進(jìn)展死亡。

總之，盡管肺癌胃腸道轉(zhuǎn)移與遠(yuǎn)期預(yù)后不良有關(guān)，但轉(zhuǎn)移灶姑息切除+肺原發(fā)腫瘤切除術(shù)聯(lián)合化療可能使某些孤立性胃腸道轉(zhuǎn)移患者獲得較好的療效和較長(zhǎng)生存。對(duì)臨床和病理科醫(yī)生而言，結(jié)合本研究并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，我們提出以下建議：（1）在診斷胃腸道惡性腫瘤時(shí)需警惕肺轉(zhuǎn)移性癌的可能；（2）形態(tài)學(xué)上不常見(jiàn)的胃腸道未分化癌，提示可能為轉(zhuǎn)移性癌，建議利用胃腸道和肺癌常見(jiàn)的特異性標(biāo)志物進(jìn)行免疫組化染色鑒別，包括TTF-1、CDX2、CK7和CK20等；（3）肺癌胃腸道轉(zhuǎn)移為彌漫性血行轉(zhuǎn)移，提示疾病晚期，但全面分期檢查顯示為胃腸道單臟器孤立性轉(zhuǎn)移病灶，且原發(fā)肺癌（非小細(xì)胞肺癌）系可完全性手術(shù)切除的患者（T1,2N0,1M0），可考慮行胃腸道轉(zhuǎn)移病灶和肺原發(fā)病灶的手術(shù)切除，隨后全身化療可能改善患者的預(yù)后、延長(zhǎng)生存期，對(duì)此尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。