黃天福

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2009～2011年間78例惡性腫瘤并發(fā)血栓形成患者為病例組進(jìn)行回顧性分析，并收集同期不伴有血栓形成的74例惡性腫瘤患者為對照組。病例組78例患者中，57例曾行化療的惡性腫瘤并發(fā)血栓形成患者中，化療時(shí)間少于4個(gè)周期為24例，4個(gè)周期以上為33例。用藥物情況:順鉑29例;多西紫杉醇、長春瑞濱各14例;卡鉑、培美曲塞、吉西他濱各8例;草酸鉑、5-氟尿嘧啶各6例;吉非替尼5例;西妥昔單抗3例;環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、希羅達(dá)各3例;強(qiáng)的松、足葉乙苷、表阿霉素、鹽酸伊立替康各2例。

1.2 臨床表現(xiàn) 57例下肢DVT主要表現(xiàn):患肢疼痛、腫脹，患側(cè)骼窩股三角區(qū)疼痛和壓痛，患足不能著地，患側(cè)皮溫升高，行走時(shí)癥狀加重。詳見表1。6例上肢肱靜脈血栓形成表現(xiàn)為:上肢腫脹、疼痛，患側(cè)皮溫升高。11例肺栓塞主要表現(xiàn)為:不同程度的胸悶、胸痛和呼吸困難。5例腦梗死表現(xiàn)為:一過性意識障礙、言語不清、一側(cè)肢體無力、昏迷等。

表1 57例下肢DVT臨床表現(xiàn)分析(例，%)

1.3 診斷方法

1.3.1 DVT DVT超聲診斷標(biāo)準(zhǔn):①靜脈血管不能被壓癟;②靜脈管腔內(nèi)有實(shí)質(zhì)性回聲;③靜脈內(nèi)血栓處無血流信號或少量血流信號。

病例組中，63例DVT患者(上肢6例，下肢57例)中，均有臨床可疑癥狀，48例患者在疾病初期檢測了D-二聚體均增高，63例均行彩色多普勒超聲檢查確診，5例患者行CTA證實(shí)。

1.3.2 肺栓塞 CTA診斷肺栓塞的征象:①直接征象:肺動脈半月形或環(huán)形充盈缺損，軌道征;②間接征象:包括主肺動脈擴(kuò)張，血管斷面細(xì)小、缺支，胸膜改變或肺梗塞灶等。

病例組中，11例肺栓塞患者，均具有不同程度的胸痛、胸悶和呼吸困難等癥狀，D-二聚體均增高，確診均通過肺CTA檢查。

1.3.3 腦栓塞 顱腦CT或MRI診斷腦梗死標(biāo)準(zhǔn):①顱腦CT檢查見符合血管分布的單個(gè)或多個(gè)部位腦組織低密度影;②顱腦核磁共振檢查見符合血管分布的缺血或水腫性病源。

病例組中，5例腦栓塞患者，5例均表現(xiàn)為一側(cè)肢體無力，2例出現(xiàn)昏迷，2例出現(xiàn)一過性意識障礙。3例經(jīng)顱腦CT確診，2例經(jīng)顱腦MRI確診。

1.4 治療方法 一般性處理:吸氧;臥床休息;禁止按摩患肢，DVT患者抬高患肢15°～30°，50%硫酸鎂濕敷等。病例組78例，均進(jìn)行了肝素類藥物抗凝治療，其中，35例患者應(yīng)用普通肝素，43例患者應(yīng)用低分子肝素，45例患者應(yīng)用肝素類藥物后繼續(xù)口服華法林。病例組中，8例DVT患者進(jìn)行濾器置入手術(shù)，術(shù)后進(jìn)行抗凝治療;3例肺栓塞患者、3例DVT患者和2例腦栓塞患者應(yīng)用尿激酶溶栓治療;3例患者應(yīng)用前列地爾聯(lián)合肝素抗凝擴(kuò)血管;20例患者應(yīng)用低分子右旋糖酐祛聚;39例患者應(yīng)用羥苯磺酸鈣擴(kuò)血管;5例腦栓塞患者應(yīng)用20%甘露醇脫水治療腦水腫。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用SPSS 17.0軟件，生存時(shí)間采用Ka-plan-Meier方法分析。P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 深靜脈血栓形成的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為:治愈:患肢腫脹消失或基本消失，雙下肢周徑相差＜1 cm;好轉(zhuǎn):腫脹明顯減輕，雙下肢周徑相差＞1 cm，但較治療前差距明顯縮小;無效:治療前、后肢體腫脹無明顯變化或惡化。

PE療效根據(jù)臨床癥狀及肺CTA結(jié)果評價(jià)，治愈:臨床癥狀完全消失并肺CTA示栓子完全消失;好轉(zhuǎn):臨床癥狀好轉(zhuǎn)并肺CTA提示改善;無效:臨床癥狀無改善甚至加重。腦梗死療效根據(jù)臨床癥狀評價(jià)，痊愈:臨床癥狀完全消失，無后遺癥狀;好轉(zhuǎn):生命體征平穩(wěn)，但留有后遺癥狀;無效:臨床癥狀無好轉(zhuǎn)甚至加重。

表2 治療結(jié)果分析(例，%)

2.2 臨床資料分析 血栓形成癥狀的出現(xiàn)時(shí)間，血栓形成發(fā)生時(shí)未行手術(shù)治療者32例，占41.02%，發(fā)生在手術(shù)后者46例，占58.97%。發(fā)生于術(shù)后1月內(nèi)者6例，占術(shù)后發(fā)生總例數(shù)的13.04%，1月至1年內(nèi)者27例，占58.70%，超過1年者14例，占30.43%。由此看出，術(shù)后1年內(nèi)血栓性疾病發(fā)生率較高。

惡性腫瘤確診時(shí)間與血栓形成發(fā)生時(shí)間的關(guān)系:發(fā)生于確診后1個(gè)月內(nèi)(包括同時(shí)發(fā)現(xiàn))者26例，占32.69%，發(fā)生于確診后1～2個(gè)月內(nèi)者16例，占20.51%，發(fā)生于確診后3～6個(gè)月者8例，占10.25%，發(fā)生于確診后6～12個(gè)月者9例，占11.53%，發(fā)生于確診后 13～24個(gè)月者 10例，占12.82%，發(fā)生于24個(gè)月以上者9例，占11.53%。由此看出，血栓性疾病在惡性腫瘤確診后2個(gè)月內(nèi)發(fā)生率較高。

2.3 患者隨訪情況 至隨訪截止日期，78例惡性腫瘤并發(fā)血栓性疾病患者中，出現(xiàn)血栓性疾病復(fù)發(fā)的有15例，占全部病例的19.23%。

病例組和對照組患者一年生存率分別是43.65%和54.36%，兩年生存率分別是12.47%和24.68%，其不同時(shí)間生存率曲線經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)(χ2=4.83;P＜0.05)顯示在同一時(shí)間病例組的生存率較對照組為低，說明惡性腫瘤并發(fā)血栓性疾病患者預(yù)后較差。

3 討論

3.1 高危因素 惡性腫瘤患者發(fā)生血栓與多種因素有關(guān)，包括原發(fā)腫瘤的部位、轉(zhuǎn)移情況、病理類型及感染等。肥胖、血粘度高、高血壓、冠心病、糖尿病、動脈硬化以及輸血均為血栓形成的高危因素，尤其是輸入庫存血，因庫存血中細(xì)胞碎片、顆粒較多，粘稠度高，可促進(jìn)血栓形成。病例組中有47例在手術(shù)后形成血栓，以術(shù)后1月至1年為常見。本組病例中，24例患者合并感染，15例進(jìn)行過輸血治療，21例曾應(yīng)用地塞米松治療。經(jīng)分析，合并感染、手術(shù)、地塞米松及輸血治療等四個(gè)因素有顯著性意義。

3.2 病理生理

3.2.1 惡性腫瘤與凝血功能密切相關(guān)，腫瘤細(xì)胞可通過組織因子和癌促凝物質(zhì)直接活化凝血系統(tǒng)從而產(chǎn)生凝血酶，或通過激活單核細(xì)胞，合成各種凝血物質(zhì)，間接活化凝血系統(tǒng)。病例組中，78例患者均行凝血機(jī)制檢查，24例凝血酶原時(shí)間縮短，與對照組比較:血漿凝血酶原時(shí)間、血漿凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值活化的部分凝血活酶時(shí)間較對照組顯著降低，說明惡性腫瘤患者血液處于高凝狀態(tài)。

3.2.2 血管損傷 血管壁的損傷與多種因素有關(guān)，其中化療藥物(如5-氟尿嘧啶、阿霉素、長春新堿、卡莫司汀)可損傷血管壁，并可引起抗凝劑蛋白C、蛋白S和AT-Ⅲ的缺乏，從而啟動內(nèi)皮促凝機(jī)制;另外，腫塊壓迫、手術(shù)和介入治療器械對血管壁也可產(chǎn)生直接損傷。病例組中，47例曾行手術(shù)治療，57例曾行化療。所用化療藥物較多的是:鉑類(卡鉑、順鉑)、植物類(多西紫杉醇和長春新堿、足葉乙苷等)、抗代謝類(吉西他濱、5-氟尿嘧啶等)。

3.2.3 血流瘀滯 惡性腫瘤患者，長期臥床、活動減少、血管被巨大腫塊壓迫，均可引起血流瘀滯，血液黏滯度增加，緩慢的血流可活化凝血因子、延遲清除凝血因子、內(nèi)皮缺氧受損而易發(fā)生血栓栓塞。病例組中，54例為老年人，7例長期臥床不起，可引起靜脈回流障礙。

3.2.4 血小板激活和聚集 腫瘤細(xì)胞可通過多個(gè)環(huán)節(jié)激活血小板，觸發(fā)血小板黏附、聚集與釋放，從而形成血小板栓子。病例組中有14例患者血小板高于正常。

3.3 影像學(xué)檢查 超聲顯像是最敏感又具特異性的無創(chuàng)傷性檢查。病例組中，62例下肢或上肢深靜脈血栓形成病例均經(jīng)彩超確診。診斷靜脈血栓形成首選超聲成像，其敏感性在90%以上，陽性預(yù)測值大于90%，準(zhǔn)確性高，且為無創(chuàng)檢查。CTA具有創(chuàng)傷性極少、更舒適、更安全的優(yōu)點(diǎn)，并且它能對病灶進(jìn)行多次多方向投影，可提供常規(guī)血管造影所不能提供的信息。病例組中，11例肺栓塞患者由CTA確診。

3.4 治療 惡性腫瘤患者在血栓形成后，應(yīng)及時(shí)治療，以免脫落引起肺梗死。針對血栓形成的治療除了吸氧、臥床休息、抬高患肢等基礎(chǔ)治療外，主要包括溶栓和抗凝治療。目前常用的口服抗凝藥是華法林，它通過使依賴維生素K的凝血因子失活發(fā)揮作用。病例組中，78例病例均進(jìn)行了肝素類藥物抗凝治療。其中，43例患者應(yīng)用低分子肝素，35例患者應(yīng)用普通肝素，68例患者應(yīng)用肝素類藥物后繼續(xù)口服華法林;病例組中，3例DVT患者、3例肺栓塞患者和2例腦栓塞患者應(yīng)用尿激酶溶栓治療;經(jīng)積極的溶栓、抗凝等治療，病例組中，43例患者治愈，19例患者好轉(zhuǎn)，總有效率為79.49%。62例有效患者中，半數(shù)以上患者在積極治療后2～3 d起效。

3.5 預(yù)防 對于惡性腫瘤患者，預(yù)防性抗凝治療不僅能夠預(yù)防血栓發(fā)生，而且具有抗腫瘤的作用，積極的抗腫瘤治療也可以減少血栓的發(fā)生。根據(jù)癌癥患者靜脈血栓事件的首項(xiàng)治療指南［1］，診斷為癌癥或懷疑為癌癥的成年住院患者應(yīng)該接受LMWH、戊聚糖鈉及普通肝素其中之一的預(yù)防性治療，以減少血栓發(fā)病率，提高患者生存質(zhì)量，改善預(yù)后。

3.6 預(yù)后 惡性腫瘤患者并發(fā)血栓形成，不僅降低患者生存質(zhì)量，增加了治療難度，而且其中遠(yuǎn)期生存率較低。病例組中，病例組和對照組患者1年生存率分別是43.65%和54.36%，兩年生存率分別是12.47%和24.68%，提示惡性腫瘤并發(fā)血栓形成患者預(yù)后較差。

4 討論

4.1 惡性腫瘤合并感染、輸血、手術(shù)及地塞米松的應(yīng)用等因素時(shí)易并發(fā)血栓形成，且在腫瘤確診2個(gè)月內(nèi)發(fā)生率較高;診斷惡性腫瘤并發(fā)血栓形成主要依靠臨床表現(xiàn)及超聲顯像、CTA等影像學(xué)檢查結(jié)果;早發(fā)現(xiàn)，早診斷，以及予以積極抗凝為主的綜合治療，有效率可達(dá)70%以上;惡性腫瘤并發(fā)血栓形成患者較無血栓形成患者預(yù)后差。

［1］ 菅鑫妍.癌癥患者靜脈血栓事件的首項(xiàng)治療指南.中國處方藥，2006，51(6):69.