王 偉， 徐忠東， 陶瑞松

（合肥師范學院 生命科學系，安徽 合肥 230601）

腫瘤發(fā)生過程中自噬與凋亡關系的研究

王 偉， 徐忠東， 陶瑞松

（合肥師范學院 生命科學系，安徽 合肥 230601）

自噬是一種在進化上保守的真核細胞內(nèi)的轉運泡的運輸機制，它可將細胞本身的亞細胞成分如蛋白、胞質(zhì)或細胞器，通過溶酶體中的水解酶進行消化降解和循環(huán)。近期研究發(fā)現(xiàn)，自噬與凋亡相互作用可以從多種途徑參與和調(diào)控腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。本文對腫瘤發(fā)生過程中自噬與凋亡的關系作一綜述。

自噬；凋亡；腫瘤發(fā)生

1 細胞自噬和凋亡在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的作用

程序性細胞死亡（programmed cell death）用于選擇性地清除多細胞動物體內(nèi)一些無用的或危險的細胞。依據(jù)形態(tài)學不同，程序性細胞死亡可劃分為凋亡和自噬兩種形式。生理條件下，凋亡用以清除單個細胞，既而由巨噬細胞發(fā)生內(nèi)吞作用，最后再由溶酶體執(zhí)行降解功能。自噬是一種在進化上保守的真核細胞內(nèi)的轉運泡的運輸機制，它可將細胞本身的亞細胞成分如蛋白、胞質(zhì)或細胞器，通過溶酶體中的水解酶進行消化降解和循環(huán)。自噬異常與腫瘤形成有關，自噬可從多個層面影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展，包括細胞周期、凋亡相關因子及血管生成等［3，4］。在腫瘤生長過程中的不同時期，自噬的作用會隨著疾病病程的發(fā)展而不斷變化。研究初期人們認為自噬和凋亡是兩種獨立的細胞死亡形式，但現(xiàn)在越來越多的數(shù)據(jù)表明這二者之間有著千絲萬縷的聯(lián)系。最近一系列研究表明，自噬可以抑制凋亡，使腫瘤細胞的凋亡率下降，通過抑制自噬可以增強腫瘤細胞對凋亡誘導劑的敏感性。在結腸癌colon26和HT29細胞系中，抑制自噬可通過下調(diào)Bcl－x L蛋白、釋放細胞色素C并激活caspase－3，從而增強5－FU誘導的細胞凋亡［5］。在前列腺癌PC－3和LNCaP細胞系中，抑制自噬可通過增加細胞色素C的釋放從而增強蘿葡硫素誘導的細胞凋亡［6］。在 Myc誘導的小鼠淋巴瘤細胞中，自噬抑制劑氯喹可增強腫瘤細胞對凋亡誘導劑的敏感性［7］。在肝癌細胞Hep G2中，3－MA抑制自噬后通過激活caspase－3誘導肝癌細胞發(fā)生凋亡，引起caspase依賴的細胞凋亡［8］。采用喜樹堿處理的MCF－7細胞，24 h內(nèi)細胞中有自噬泡樣結構出現(xiàn)，并聚集于線粒體；而自噬抑制劑可提高線粒體去激化和caspase－9的活性，并加速凋亡［9］。此外，在某些條件下，當?shù)蛲霰灰种茣r，細胞轉向自噬。HeLa細胞和CHO細胞的凋亡被半胱天冬酶的抑制劑抑制時，轉向自噬性細胞死亡［10］。然而，目前關于自噬與凋亡的相互轉換機制尚不清楚。自噬被認為是在細胞受到凋亡誘導劑刺激后，先于凋亡發(fā)生的細胞反應。當自噬能力超負荷時，線粒體中的前凋亡因子就會誘導細胞死亡的發(fā)生。因此，深入研究腫瘤細胞自噬和凋亡之間的關系，將有助于我們進一步弄清楚其在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中所起的作用，并為此類疾病的治療提供新的思路。

2 調(diào)節(jié)腫瘤細胞自噬與凋亡的相關因子和信號轉導通路

近年來研究發(fā)現(xiàn)許多與凋亡關系密切的蛋白，在自噬過程中也擔當著重要的角色。bcl－2家族包括多種不同功能的癌基因，bcl－2、bcl－x L在很多腫瘤中表達較高，其下調(diào)促進自噬發(fā)生。轉染bcl－2反義mRNA全長的HL－60細胞生長完全受抑，大量細胞死亡。電鏡下可見細胞死亡是由自噬介導的，與凋亡無關，此時線粒體形態(tài)功能良好，caspases抑制劑不能阻斷bcl－2mRNA下調(diào)誘導的自噬［11］。哺乳動物基因編碼的beclin1是至今為止唯一發(fā)現(xiàn)的哺乳動物“自噬基因”，與酵母自噬基因Apg6／Vps30同源，涉及自噬體形成。40%～75%的人類偶發(fā)性乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌細胞beclin 1是單等位基因缺失的。Beclin 1是劑量依賴型的腫瘤抑制基因，在多種人類腫瘤中表現(xiàn)為單個等位基因的缺失和低水平表達，Beclin 1＋／－突變小鼠表現(xiàn)出相對較高的腫瘤罹患率和自噬能力的降低，這些表明自噬可以阻止細胞的轉化，在人類腫瘤抑制中起著重要的作用［11］。beclin l同時是一組可以與bcl－2相互作用的蛋白，當抗凋亡蛋白bcl－2與Beciln 1結合時可以降低細胞自噬（圖1）［12，13］。此外，磷脂酰肌醇3－激酶（PI3K）是一種抗凋亡激酶，它介導著多條信號轉導途徑并調(diào)控腫瘤的發(fā)生。PI3K和它下游的Akt都能阻止凋亡的發(fā)生，PI3K／Akt途徑是一條非常重要的細胞存活通路。在哺乳動物中，自噬有兩種不同的PI3K來調(diào)控。ClassⅠPI3K是自噬的負調(diào)節(jié)分子，它可以磷酸化PtdIns4P和PtdIns（4，5）P2生成PtdIns（3，4）P2、PtdIns（3，4，5）P3，通過 PKB／Akt負性調(diào)控自噬［14］。ClassⅢPI3K與其底物PI3p促進自噬的進程，使用ClassⅢPI3K抑制劑3－MA作用于細胞時，可以有效抑制自噬前體的形成，說明ClassⅢPI3K在自噬激發(fā)的早期階段的重要作用［15］。然而，目前自噬和凋亡相關蛋白之間的相互作用尚不清楚，有待于進一步深入研究。

圖1 自噬和凋亡的關系

3 展望

目前的研究表明，自噬與凋亡是兩條不同的程序性細胞死亡路徑。在生理狀態(tài)下，自噬是細胞為維持生存的主動過程。在病理狀態(tài)下，自噬無能力清除損傷的細胞器才發(fā)展為細胞死亡。而凋亡是生命體主動以部分細胞的死亡來維持生存的主動過程。自噬與凋亡不是相互孤立的，在特定的條件下可以轉化。雖然目前對細胞自噬的研究取得了巨大的進展，但是自噬和凋亡在腫瘤發(fā)生發(fā)展的相互關系以及在癌癥治療中自噬和凋亡相互轉換調(diào)節(jié)機制還有待于進一步研究和探索。因此，闡明這些問題對于更好地揭示腫瘤的發(fā)病機制及研制開發(fā)新的抗腫瘤藥物具有十分重要的意義。

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Study on relationship between Autophagy and Apoptosis in Tumorigenesis

WANG Wei， XU Zhong-dong， TAO Rui-song（Department of Life Science，Hefei Normal University，Hefei 230601，China）

Autophagy is a process for the bulk degradation of proteins，in which cytoplasmic components of the cell are enclosed by double－membrane structures known as autophagosomes for delivery to lysosomes or vacuoles for degradation．Recently，many studies have shed light on the importance of relationship between autophagy and apoptosis in tumorigenesis，but it is still unclear．

autophagy；apoptosis；tumorigenesis

Q255

A

1674-2273（2011）06-0083-03惡性腫瘤目前仍然是威脅人類生命的第二號殺手，很多針對腫瘤的治療，包括化療、放療以及免疫治療均是通過誘導腫瘤細胞的凋亡（apoptosis）而實現(xiàn)，而腫瘤細胞對這些抗腫瘤治療的凋亡敏感性有很大差異。近年來，有關腫瘤細胞新的死亡形式以及從影響凋亡敏感性的因素出發(fā)研究新的抗癌方法的報道日益增多［1，2］。這些研究使人們意識到，治療中同時存在非凋亡性細胞死亡并可能在腫瘤治療中起到重要的作用，將自噬（atuophagy）性細胞死亡引入腫瘤治療，可能成為新的治療靶點。

2011－08－27

安徽省高校省級自然科學研究項目：KJ2009B242Z

王偉（1978－），男，合肥師范學院生命科學系教師，醫(yī)學碩士，主要從事生理學教學與研究。