童本定

江蘇省腫瘤醫(yī)院，南京 210009

卵巢癌是婦科常見(jiàn)的腫瘤，死亡率占婦科惡性腫瘤的47%，但約70%的患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期（III、IV期），初次治療包括最大限度的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)并輔以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。盡管一線化療有效的比例很高，但多數(shù)患者接受一線含鉑類制劑治療方案后常復(fù)發(fā)，而不得不接受二線、三線甚至更多的化療方案，但這些補(bǔ)救方案有效率低，而且緩解期也相應(yīng)較短[1]。我院2010年1月～2011年8月采用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達(dá)鉑二線治療復(fù)發(fā)性卵巢癌療效尚好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院2010年1月～2011年8月共收60例均經(jīng)手術(shù)和病理檢查已證實(shí)的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，年齡39～75歲，平均59.5歲。所有患者均接受過(guò)卵巢癌細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后均接受過(guò)以鉑類為主的化療方案（紫杉醇或多西紫杉醇聯(lián)合順鉑或卡鉑）4～6個(gè)療程。其中漿液性腺癌35例、黏液性腺癌14例、內(nèi)膜樣癌9例、透明細(xì)胞癌2例；轉(zhuǎn)移病例包括肝轉(zhuǎn)移3例，肺轉(zhuǎn)移3例、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18例、胸膜轉(zhuǎn)移3例、盆腔轉(zhuǎn)移16例。Karnofsky（KPS）評(píng)分60分以上預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月?；熐安楣撬韫δ?、肝腎功能、EKG（心電圖）均正常并均取得患者知情同意。所有患者無(wú)化療禁忌，且4周內(nèi)未接受過(guò)放療、化療。

1.2 治療方法

1.2.1 化療方案第一天紫杉醇脂質(zhì)體 （力樸素，每瓶含紫杉醇30 mg，南京綠葉思科有限公司，批號(hào)：1091118）135～175 mg·m-2加入 5%葡萄糖注射液500 mL，靜脈滴注3 h完成；第二天奈達(dá)鉑（商品名：奧先達(dá)，江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司）80～100 mg·m-2，加入0.9%氯化鈉注射液500mL靜脈滴注，時(shí)間不少于1 h，滴完后繼續(xù)靜脈滴入0.9%氯化鈉注射液1000 mL以上，確保充足的尿量以減少尿中藥物對(duì)腎小管的損傷;該方案每21天重復(fù)進(jìn)行。每例至少應(yīng)用2個(gè)周期，且每2個(gè)周期評(píng)價(jià)療效，若惡化，則停止此方案化療。每個(gè)周期均作不良反應(yīng)評(píng)價(jià)，對(duì)白細(xì)胞或血小板減少者可輔予粒細(xì)胞集落刺激因子或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子支持治療，如果出現(xiàn)世界衛(wèi)生組織（WHO）所定Ⅲ～Ⅳ度的毒性，則細(xì)胞毒藥物劑量強(qiáng)度調(diào)整至75%，若調(diào)整劑量至75%后仍出現(xiàn)毒性，則終止本方案化療。

1.2.2 預(yù)處理及對(duì)癥治療使用力樸素前30 min給予西咪替?。?.3 mg加0.9%氯化鈉注射液250 mL靜滴），異丙嗪（25 mg 肌肉注射），地塞米松（5～10 mg靜脈注射），所有患者化療前常規(guī)給予5-羥色胺3受體拮抗劑預(yù)防嘔吐反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

給藥前和每2個(gè)周期進(jìn)行一次與腫瘤療效評(píng)價(jià)有關(guān)的影像學(xué)檢查，如CT或MRI，并按WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)定。給藥前和每周期前進(jìn)行詳細(xì)的病史記錄，KPS評(píng)分，肝、腎功能，心電圖，CA125（癌胚抗原125）。每周查血常規(guī)2～3次，必要時(shí)增加檢查次數(shù)。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

按WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（CR）：可見(jiàn)腫瘤完全消失超過(guò)1個(gè)月。部分緩解（PR）：病灶最大直徑及其最大直徑乘積縮小達(dá)50%，其它病灶無(wú)增大，超1個(gè)月。穩(wěn)定（SD）：病灶縮小不足50%，增大不超過(guò)25%，持續(xù)1個(gè)月。惡化（PD）：病灶乘積增加25%或出現(xiàn)新病灶。有效率=（CR+PR）/可作為療效評(píng)價(jià)的病例。毒副反應(yīng)按WHO（1981年）抗癌藥物急性與亞急性毒性表現(xiàn)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度，以Ⅲ度～Ⅳ度視為嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用

SPSS 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，顯著性檢驗(yàn)用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床近期療效

60例患者共接受中位療程數(shù)4.6個(gè)療程 （2～6），均可評(píng)價(jià)客觀療效：總有效率58.33%，CR2例，PR33例，SD18例，PD7例。

按前次鉑類化療至本次化療時(shí)間間隔，≤6個(gè)月為鉑類耐感組，＞6個(gè)月為鉑類敏感組。兩組病例對(duì)本方案化療有效率分別為52.17%和62.17%（見(jiàn)表1）。

表1 紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達(dá)鉑二線治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效

2.2 不良反應(yīng)

所有病例均可評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)。主要的毒副反應(yīng)依次為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和脫發(fā)等，其中白細(xì)胞下降發(fā)生率為91.67%，經(jīng)使用造血粒細(xì)胞集落刺激因子或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子治療后均能恢復(fù)正常，未合并嚴(yán)重感染。惡心、嘔吐發(fā)生率為53.33%，多為Ⅰ、Ⅱ級(jí)，無(wú)Ⅳ級(jí)發(fā)生。脫發(fā)發(fā)生率較高為76.67%，停止化療后隨訪見(jiàn)毛發(fā)自行長(zhǎng)出，未做特殊處理。其它不良反應(yīng)有心臟毒性、肝功能損傷、腎功能損傷及輕度肌肉關(guān)節(jié)疼痛等，發(fā)生率低而且輕微，未予特殊處理。見(jiàn)表2。

3 討 論

化療在婦科惡性腫瘤的治療中占有重要位置，能有效控制腫瘤的生長(zhǎng)、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。鉑類聯(lián)合紫杉醇類的一線化療對(duì)絕大多數(shù)卵巢癌有效，但是大多數(shù)患者將在術(shù)后1年左右復(fù)發(fā)。既往曾經(jīng)接受多次化療的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，多數(shù)體質(zhì)較差，對(duì)化療的耐受性差，應(yīng)選擇毒性低的化療方案，在不損害患者生存質(zhì)量的條件下控制癥狀，延長(zhǎng)生存時(shí)間是治療的主要目標(biāo)。

表2 紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達(dá)鉑二線治療復(fù)發(fā)性卵巢癌不良反應(yīng)發(fā)生情況（例數(shù)）

紫衫醇通過(guò)干預(yù)癌細(xì)胞微管蛋白，停止有絲分裂過(guò)程，中斷細(xì)胞生長(zhǎng)，促使癌細(xì)胞萎縮而發(fā)生凋亡，具有良好的抗腫瘤活性。但紫杉醇有一個(gè)明顯的缺點(diǎn)就是其水溶性差，使用不便和安全性差。力撲素是紫杉醇脂質(zhì)體，是中國(guó)第一個(gè)被批準(zhǔn)上市的脂質(zhì)體藥物。它是將難溶于水的紫杉醇包封在新型藥物載體——脂質(zhì)體磷脂雙分子層中，用卵磷脂等將紫杉醇進(jìn)行包裹，提高藥物的水溶性，因?yàn)椴缓垩跻蚁┍吐橛秃蜔o(wú)水乙醇，明顯減少了由此帶來(lái)的變態(tài)反應(yīng)[2]。紫杉醇脂質(zhì)體還具有腫瘤組織及淋巴靶向性。脂質(zhì)體在腫瘤治療中本身有很好的被動(dòng)靶向作用，脂質(zhì)體的磷脂膜分解與磷酸酯酶含量呈正比關(guān)系，腫瘤組織磷酸酯酶水平明顯高于正常組織，所以紫杉醇脂質(zhì)體在腫瘤組織更容易釋放藥物[3]。楊愛(ài)珍等[4]研究紫杉醇脂質(zhì)體體內(nèi)外抗腫瘤效應(yīng)顯示，脂質(zhì)體通過(guò)融合作用更易將藥物釋放于細(xì)胞內(nèi)，致紫杉醇脂質(zhì)體對(duì)SPC-A1細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用優(yōu)于紫杉醇注射液。紫杉醇脂質(zhì)體較傳統(tǒng)的紫杉醇注射液引起的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低，近期療效肯定，毒副反應(yīng)較輕，骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)以Ⅰ～Ⅱ度為主，患者可以耐受，且使用前不作大劑量激素預(yù)處理。紫杉醇脂質(zhì)體對(duì)晚期卵巢上皮癌患者化療效果不僅安全有效，且大大地提高了患者的生活質(zhì)量。

順鉑是治療婦科腫瘤最有效的藥物之一，但它可引起嚴(yán)重的惡心、嘔吐反應(yīng)，導(dǎo)致水、電解質(zhì)紊亂及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下降，其嚴(yán)重致吐效應(yīng)有時(shí)甚至可成為限制其劑量提高的因素，影響治療計(jì)劃的完成[5]，且致患者耐受程度及依從性差，因此需要尋找一種高效、低毒新化療的藥物來(lái)逐漸取代順鉑。奈達(dá)鉑作為新一代鉑類抗癌藥，為順-二氨基甘醇酸鉑，作用機(jī)制與DDP（順鉑）基本一致，進(jìn)入細(xì)胞后，甘醇酸酯配基上的醇性氧與鉑之間的鍵斷裂并與水結(jié)合，導(dǎo)致離子型物質(zhì)的形成。然后，斷裂的甘醇酸酯配基變得不穩(wěn)定并被釋放，產(chǎn)生多種離子型物質(zhì)與DNA結(jié)合，并抑制DNA復(fù)制，從而產(chǎn)生抗腫瘤活性[6]。Heike等[7]的研究提示，奈達(dá)鉑與順鉑無(wú)完全交叉耐藥。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)顯示，其對(duì)卵巢癌等多種細(xì)胞株有明顯抑制作用；其消化道和腎毒性輕，體內(nèi)生物利用度高，奈達(dá)鉑能有效治療含鉑方案失效的卵巢癌。奈達(dá)伯在日本已經(jīng)被證實(shí)是治療包括卵巢癌在內(nèi)婦科腫瘤的有效藥物，在有些方面優(yōu)于順鉑和卡鉑[8]。

卵巢癌一線化療的標(biāo)準(zhǔn)方案是以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，腫瘤對(duì)鉑類一線化療的敏感性是影響二線治療的主要因素[9]，紫衫醇是治療耐藥性卵巢癌的良好藥物，與鉑類無(wú)交叉耐藥性，與鉑類藥物聯(lián)合用藥是克服耐藥的最佳方案之一。本文采用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達(dá)鉑方案治療復(fù)發(fā)性卵巢癌60例，取得了一定的近期療效，總有效率為58.33%，對(duì)于鉑類耐藥復(fù)發(fā)患者亦取得52.17%的較高療效，研究提示其療效受鉑類耐藥影響較小。該方案毒副反應(yīng)程度較輕，主要毒副反應(yīng)為不同程度的胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)及骨髓抑制，但基本上是可逆的輕、中度損害，骨髓抑制病例給予對(duì)癥支持處理均可恢復(fù)；少部分患者出現(xiàn)心臟毒性、肝功能損傷、腎功能損傷及輕度肌肉關(guān)節(jié)疼痛，均為Ⅰ/Ⅱ度，經(jīng)對(duì)癥處理絕大多數(shù)可以耐受。

綜上所述，我們認(rèn)為紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達(dá)鉑是治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的有效方案。本研究入組病例不多，隨訪時(shí)間短，尚需要進(jìn)一步研究，以觀察其遠(yuǎn)期療效和對(duì)生存期的影響。

[1]Pfisterer J,Ledermnn JA.Mangement of platinum-sensitive recurrent ovarian cancer[J].Semin Oncol,2006,33(suppl6):S12-6.

[2]Straubinger RM,Arnold RD,Zhou R,et al Antivascular and an titumor activities of liposomeassociated drugs[J].Anticancer Res,2004,24(2a):397.

[3]Abatran SE,Hartmann JT,Probst S,et al PhaseⅢtrial in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with fluorou racil leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin:a study of the arbeitsgem einschaft internistische onkologie[J].J Clin Oncol,2008,26(9):1435-42.

[4]徐 雯，潘 俊，陸偉躍.受體介導(dǎo)脂質(zhì)體的研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)藥，2002，23（5）:293－7.

[5]董曉紅，李 冰.奈達(dá)鉑為主的聯(lián)合方案治療晚期宮頸癌近期療效觀察 [J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué) （臨床決策論壇版），2007，28（4）：79.

[6]蔣向陽(yáng)，安曙光.奈達(dá)鉑治療晚期食管癌療效觀察[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，28（1）：38-9.

[7]Latorre A,Elena MD,Catino A,et al.Epithelial ovarian cancer:second and third line chemotherapy(review)[J].Int J oncol,2002,21(1):179-86.

[8]Poveda A.Gemcitabine in patients with ovarian cancer[J].Cancer Treat Rev,2005(Suppl4):S29-S37.

[9]吳令英.卵巢上皮癌的鞏固治療及復(fù)發(fā)治療[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2008，24（9）：645-7.