王曉明，陰元魁（廣東藥學(xué)院，廣州市 510006）

雙氯芬酸鈉-β-環(huán)糊精包合物口腔速崩片的處方及制備工藝研究

王曉明＊，陰元魁（廣東藥學(xué)院，廣州市 510006）

目的：制備雙氯芬酸鈉-β-環(huán)糊精包合物的口腔速崩片，確立其處方及制備工藝。方法：以崩解時間為指標(biāo)，分別對5種崩解劑、2種潤滑劑、3種片劑硬度范圍和2種壓片方法進(jìn)行篩選得出最佳處方及制備方法，并進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果：以交聯(lián)聚維酮為崩解劑，微粉硅膠和滑石粉為潤滑劑，硬度為20～30N，采用濕法制粒壓片所制得的口腔速崩片，在60s內(nèi)可完全崩解。結(jié)論：雙氯芬酸鈉經(jīng)β-環(huán)糊精包合后再制成口腔速崩片，制備方法簡單，質(zhì)量合格，且適合工業(yè)化生產(chǎn)。

雙氯芬酸鈉；口腔速崩片；β-環(huán)糊精；包合物；處方；制備工藝

雙氯芬酸鈉又名雙氯滅痛（Diclofenac sodium，DFS），為第2代非甾體解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥。具有使用劑量小、療效高、起效較快、不良反應(yīng)少的特點(diǎn)[1]。但其水溶性差，對胃黏膜的刺激性大，影響其廣泛使用[2]。目前，國內(nèi)外已成功研制DFS的泡騰片、混懸劑、分散片、腸溶緩釋片等劑型，對解決其上述不良性質(zhì)有一定效果。研究[3]表明，DFS經(jīng)β-環(huán)糊精（β-CD）包合后，其溶解度、溶出度明顯增加，對胃腸的刺激性明顯減小，同時還可以掩蓋藥物的不良味道。本文采用噴霧干燥方法，將DFS與β-CD制備成包合物，并將包合物制成口腔速崩片（以下簡稱口崩片），同時探討其制備工藝及影響崩解與分散的因素。由于口崩片具有胃腸道殘留少、可以進(jìn)一步減少DFS對胃腸道的刺激、適合吞咽困難的老年患者的優(yōu)點(diǎn)，同時，此類制劑國內(nèi)外尚未見文獻(xiàn)報道，因而開發(fā)此類制劑具有重要的理論和應(yīng)用價值。

1 儀器與試藥

紫外分光光度計（日本島津公司）；HT1崩解時限測定儀、DT2片劑硬度儀（瑞士SOTAX公司）；旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（上海第一制藥機(jī)械廠）；SD-1000噴霧干燥機(jī)（日本理化器械株式會社）。

DFS原料藥（河南東泰制藥有限公司，批號：20050806，含量：99.9%）；DFS標(biāo)準(zhǔn)品（中國藥品生物制品檢定所，批號：0179-9702，含量：99.9%）；β-CD（中國醫(yī)藥（集團(tuán)）上海化學(xué)試劑公司，批號：20070308）；微晶纖維素（MCC）、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）均由美國國際特品公司生產(chǎn)；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CMC-Na，荷蘭Avebe公司）；羧甲基淀粉鈉（CMS-Na，山東曲阜天利藥用輔料有限公司）；甘露醇（法國Roquette公司）；硬脂酸鎂、滑石粉（安徽山河藥用輔料有限公司）；微粉硅膠（德國BASF公司）；DFS-β-CD包合物（自制，批號：20080116，DFS含量：25.43%）；DFS-β-CD包合物口腔速崩片（自制，批號：20080317、20080318-a、20080318-b，20080319，規(guī)格：每片309mg，其中主藥含量：25mg）。

2 方法與結(jié)果

2.1 包合物的制備

稱取DFS約5.13g，加適量無水乙醇微溫使其溶解。再稱取β-CD約18.30g，加適量蒸餾水，置于80℃恒溫水浴中制成飽和溶液。然后將DFS乙醇液緩緩加入到β-CD飽和溶液中，攪拌30min后放至室溫，得白色混懸液，然后用噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥的進(jìn)口溫度145℃，出口溫度80℃，風(fēng)速72m·s－1，進(jìn)樣流速800mL·h－1，最終得到白色粉末狀的DFS-β-CD包合物。

2.2 包合物含量測定的方法學(xué)研究

2.2.1 測定波長的選擇。采用紫外分光光度法測定包合物中DFS的含量。①標(biāo)準(zhǔn)品溶液的制備：精密稱取經(jīng)105℃干燥至恒重的DFS標(biāo)準(zhǔn)品25mg，置于100mL容量瓶中，加0.002mol·L－1NaOH溶液適量使完全溶解，并稀釋至刻度，搖勻后取3.0mL置于50mL容量瓶中，用0.002mol·L－1NaOH溶液稀釋至刻度，搖勻，備用。②輔料溶液的制備：取干燥至恒重的β-CD 75mg，置于100mL容量瓶中，加0.002mol·L－1NaOH溶液，超聲30min后過濾，取續(xù)濾液3mL置于50mL容量瓶中并稀釋至刻度。在200～400nm波長范圍內(nèi)，以溶劑為空白，對二者進(jìn)行紫外吸收波長掃描。結(jié)果見圖1。

圖1 紫外吸收光譜Fig 1 UV spectrum

由圖1可知，DFS的最大吸收波長為276nm，而β-CD在此范圍內(nèi)幾乎無吸收，可見其對主藥測定無干擾。

2.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備。精密稱取經(jīng)105℃干燥至恒重的DFS標(biāo)準(zhǔn)品25mg，置于100mL容量瓶中，加0.002mol·L－1NaOH溶液適量使完全溶解，并稀釋至刻度，搖勻，作為貯備液。取上述貯備液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0mL置于50mL容量瓶中，用0.002mol·L－1NaOH溶液稀釋至刻度，搖勻。以溶劑為空白，用紫外分光光度計于（276±1）nm波長處測定吸光度，以吸光度（A）對濃度（c）進(jìn)行線性回歸，得回歸方程A＝0.0327c+0.0546（r＝0.9998，n＝6）。結(jié)果表明，DFS檢測濃度線性范圍為5～25μg·mL－1[4]。

2.2.3 回收率試驗(yàn)。取干燥至恒重的DFS 20、25、30mg置于100mL量瓶中，加0.002mol·L－1NaOH溶液適量使完全溶解，再分別加入β-CD 60、75、90mg，超聲30min后過濾，取續(xù)濾液3mL置于50mL容量瓶中并稀釋至刻度。以溶劑為空白，用紫外分光光度計于（276±1）nm波長處測定吸光度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計算DFS的含量。測定結(jié)果表明，該測定方法的回收率為100.74%，RSD＝0.40%（n＝6）。

2.2.4 精密度試驗(yàn)。取“2.2.2”中的貯備液3mL置于50mL容量瓶中用0.002mol·L－1NaOH溶液稀釋至刻度，搖勻。測定吸光度，重復(fù)測定5次。結(jié)果，RSD＝0.28%（n＝6），表明精密度良好。

2.2.5 溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)。取“2.2.4”中溶液，分別在0、2、4、8h測定吸光度。結(jié)果，RSD＝0.33%（n＝6），表明溶液在8h穩(wěn)定性良好。

2.3 包合物收率及含量測定

精密稱取包合物約10mg置于100mL容量瓶中，加0.002mol·L－1NaOH溶液適量使其完全溶解，并稀釋至刻度，搖勻。以溶劑為空白，于波長（276±1）nm波長處測定吸光度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線方程求得包合物的收率（包合物收率＝包合物實(shí)際量（g）/[投入的β-CD量（g）+投入的DFS量（g）]×100%）和含量（包合物含量＝包合物中DFS（g）/包合物量（g）×100%）。試驗(yàn)中共制備了3批包合物，其收率平均值為（84.15±3.62）%，含量平均值為（25.43±1.02）%。

2.4 包合物的鑒定

對DFS和DFS-β-CD包合物進(jìn)行紅外光譜測定，結(jié)果見圖2。

由圖2可知，DFS原料藥圖中，3100～3500cm－1為二苯胺仲氫的吸收峰，峰形較寬，說明N—H有氫鍵形成；3036.4cm－1為苯環(huán)C—H的吸收峰；1576.5cm－1和1397.4cm－1為COO－（C＝O）的吸收峰；1304.9、1281.5cm－1為C—N的吸收峰；766、746.9cm－1為DFS分子結(jié)構(gòu)中苯環(huán)上的Cl—C鍵伸縮振動峰。DFS-β-CD包合物光譜圖中，DFS紅外吸收變化較大：3369.5cm－1處N—H的吸收峰尖銳，說明形成包合物后N—H氫鍵作用減弱或無氫鍵形成；苯環(huán)C—H的吸收移至2929.5cm－1處，說明苯環(huán)部分進(jìn)入了β-CD孔腔，與β-CD內(nèi)腔有弱的相互作用；羰基吸收峰較純物質(zhì)略微左移；同時Cl—C鍵伸縮振動峰消失，由此說明包合物的形成。

2.5 DFS-β-CD包合物口腔速崩片的崩解時間測定

口腔崩解片的崩解時間采用《日本藥典》溶出度改良法測定[5]。具體裝置主要由溶出杯、攪拌槳、崩解籃組成。崩解籃所采用的篩網(wǎng)為500μm，只能底面進(jìn)水。具體崩解測定過程如下：加37℃的蒸餾水900mL置于溶出杯中，將崩解籃固定在溶出杯壁上，其上端與水面齊平（崩解籃中水體積約為2.0mL），攪拌速度調(diào)節(jié)為100r·min－1；將口崩片投入崩解籃中，記錄從投入片劑到篩網(wǎng)上基本無殘留物為止的時間，將這段時間視為口腔崩解片的崩解時間。

2.6 DFS-β-CD包合物口腔速崩片的處方篩選

2.6.1 崩解劑的篩選。將適量的DFS-β-CD包合物與MCC、PVPP、甘露醇共同過80目篩3次，混合均勻，采用干法粉末直接壓片法用11mm弧沖壓制DFS-β-CD包合物口腔速崩片。以崩解時間為評價指標(biāo)，對不同崩解劑PVPP、CMC-Na、CMS-Na及其用量進(jìn)行比較，選擇最佳崩解劑及其用量，結(jié)果見表1。

圖2 紅外光譜圖Fig 2 Infrared spectrum

表1 崩解劑篩選試驗(yàn)結(jié)果Tab 1 Result of disintegrating agent screening

由表1可見，在使用相同量PVPP、CMC-Na、CMS-Na作為崩解劑的情況下，PVPP作為崩解劑制備的口崩片崩解時間最短，隨PVPP使用量的增加，崩解時間縮短。因此，本試驗(yàn)篩選的最佳崩解劑是PVPP，用量為30mg（10%）。

2.6.2 潤滑劑的篩選。按上述制備方法，將DFS-β-CD包合物、MCC、PVPP、甘露醇和潤滑劑壓制口腔崩解片，以崩解時間為標(biāo)準(zhǔn)對不同潤滑劑（1%硬脂酸鎂，2%微粉硅膠+1%滑石粉）及其用量（處方中的質(zhì)量百分率）進(jìn)行比較，選擇最佳比例潤滑劑。結(jié)果以2種潤滑劑制備的片劑崩解時間分別為（58±5）、（22±3）s。表明在口崩片中使用微粉硅膠和滑石粉混合作為潤滑劑比單用硬脂酸鎂的崩解時間會縮短很多，可能是因?yàn)橛仓徭V為疏水性潤滑劑，阻止了水分向片劑內(nèi)部的擴(kuò)散造成的。因此，本試驗(yàn)篩選的最佳潤滑劑及其用量是2%微粉硅膠+1%滑石粉。

2.6.3 硬度的篩選。按上述制備方法，將包合物、MCC、PVPP、甘露醇和潤滑劑（微粉硅膠和滑石粉）壓制口腔崩解片，以崩解時間為評價指標(biāo)，對不同硬度（10～20、20～30、30～40N）進(jìn)行比較，挑選最佳硬度，結(jié)果3種硬度范圍下崩解時間分別為（14±2）、（23±2）、（41±3）s。表明DFS-β-CD包合物口崩片的崩解時間隨硬度的增加而增加，考慮到硬度太小會對產(chǎn)品的運(yùn)輸和儲存帶來不便，而硬度太大可能會由于大生產(chǎn)和儲存時間的延長造成崩解時間超過1min，故選擇中間硬度20～30N作為最佳硬度。

2.6.4 處方篩選結(jié)果。根據(jù)以上試驗(yàn)，篩選出的最佳處方為：DFS-β-CD 包合物100mg，MCC 30mg，PVPP 30mg，甘露醇140mg，微粉硅膠6mg，滑石粉3mg，共制300片。

2.7 DFS-β-CD包合物口崩片的制備工藝研究

2.7.1 干法粉末直接壓片。按篩選出的最佳處方，將包合物與MCC、崩解劑、甘露醇、潤滑劑共同過80目篩3次，混合均勻，采用干法粉末直接壓片法壓制DFS-β-CD包合物口崩片，控制硬度在20～30N，所得口崩片的崩解時間為（23±4）s（n＝10）。

2.7.2 濕法制粒。將包合物與MCC、崩解劑、甘露醇共同過80目篩，混合均勻，以60%乙醇作為潤濕劑制成軟材，過18目篩制粒，50～60℃干燥2h。再用18目篩整粒，然后加入潤滑劑混勻后壓片?？刂茐毫υ?0～30N，所得口崩片崩解時間為（23±4）s（n＝10）。

按照篩選出的處方，分別采用干法粉末直接壓片和濕法制粒壓片，結(jié)果說明二者無明顯差別。但采用干法粉末直接壓片會產(chǎn)生一定的黏沖現(xiàn)象，可能是由于細(xì)粉較多、試驗(yàn)室濕度較大的原因，故選用濕法制粒的方法。

2.8 樣品崩解時間考察

采用“2.7.2”項(xiàng)下的處方和制備方法，分別制備3批DFS-β-CD包合物口崩片，以崩解時間為考察指標(biāo)，結(jié)果3批樣品在60s內(nèi)全部崩解，詳見表2。

表2 3批樣品的崩解時間（n＝10）Tab 2The disintegrating time of 3batches of samples（n＝10）

3 討論

目前已報道的DFS-β-CD包合物的制法主要采用共沉淀法和冷凍干燥法，共沉淀法具有設(shè)備和操作簡單的優(yōu)點(diǎn)，但制備的溫度、攪拌時間、摩爾比等可影響包合物的形成，所得的包合物收率較低；冷凍干燥法具有收率高、制備過程影響因素少的特點(diǎn)。但共沉淀法和冷凍干燥法均有制備時間長的缺點(diǎn)，采用噴霧干燥法制備DFS-β-CD包合物，可縮短制備時間，提高效率，同時還具有收率高、制備影響因素小、適合工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)。

CD包合技術(shù)具有掩蓋藥物不良?xì)馕丁p少不良反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)。DFS經(jīng)β-CD包合后，其不良味道顯著減小，谷福根等[3]研究也證實(shí)了DFS-β-CD包合物對小鼠胃黏膜的刺激性明顯減少；同時口崩片在藥物到達(dá)胃腸道之前就能迅速崩解并分散成細(xì)微的顆粒，造成藥物大面積分布，吸收點(diǎn)增多而胃腸道殘留少，從而可進(jìn)一步減少其對胃黏膜的刺激性。可以推測，經(jīng)β-CD包合后的DFS口崩片，其不良反應(yīng)將更小，起效時間將更短。

口崩片常用的制備方法有冷凍干燥法、固態(tài)溶液法和直接壓片法等。直接壓片法具有制備工藝簡單、成本低、應(yīng)用廣，但相應(yīng)對輔料的要求也較高，所用輔料要崩解迅速、流動性良好。在DFS-β-CD包合物口崩片的處方篩選中，筆者開始也采用直接壓片法，但所得的片劑會產(chǎn)生黏沖現(xiàn)象，可能是細(xì)粉較多的原因，后改用濕法制粒壓片就沒有黏沖現(xiàn)象，所得的片劑外觀光滑。

目前《中國藥典》沒有關(guān)于口崩片的考察指標(biāo)，2002年5月，國家藥審中心對口崩片的技術(shù)要求[6]規(guī)定如下：（1）應(yīng)在口腔內(nèi)迅速崩解、無沙礫感、口感良好、容易吞咽，對口腔黏膜無刺激性，并訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中“性狀”項(xiàng)。（2）建立合適的崩解時限測定方法和限度，并訂入標(biāo)準(zhǔn)。（3）對難溶性藥物，應(yīng)建立合適的溶出度測定方法和限度，并訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。其要求的崩解考察指標(biāo)為崩解時間應(yīng)在1min內(nèi)，介質(zhì)首選用水，用量應(yīng)小于2mL，溫度37℃，崩解方法采用靜態(tài)法；另外還對崩解后殘渣的粒度進(jìn)行了控制，要求崩解后殘渣的粒度小于分散片710μm的限度。本研究制得的口崩片崩解時間完全達(dá)到上述要求，崩解度測定采用《日本藥典》溶出改良法一是該法易在現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備下進(jìn)行改進(jìn)，同時既可以保證崩解籃外部的水能夠快速地帶走崩解產(chǎn)生的顆粒，防止顆粒堆積導(dǎo)致不能清晰地判斷崩解終點(diǎn)，又能夠保證崩解籃內(nèi)（片子周圍）的溶液近似靜止，充分模擬口腔中唾液近似靜止的狀態(tài)。

[1] 陳新謙，金有豫.新編藥物學(xué)[M].第13版.北京：人民衛(wèi)生出版社，1992：164.

[2] 王澤民.當(dāng)代結(jié)構(gòu)藥物全集[M].第1版.北京：北京科學(xué)技術(shù)出版社，1993：3350.

[3] 谷福根，柳翠敬.雙氯芬酸鈉-β-環(huán)糊精包合物分散片的研制[J].中國藥房，1999，10（2）：62.

[4] 陳 穗，林蘭英，王志云.雙氯芬酸鈉-β-環(huán)糊精包合物的制備[J].海峽藥學(xué)，2002，14（5）：25.

[5] Sunada H，Bi YX.Preparation，evaluation and optimization of rapidly disintegrating tablets[J].Powder Technology，2002，122（2-3）：188.

[6] 咸銀庫，周毅生.口腔崩解片的研究進(jìn)展[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報，2006，22（6）：694.

Study on the Formula and Preparation Technology of Diclofenac Sodium-β-CD Inclusion Complex Orally Disintegrating Tablets

WANG Xiao-ming，YIN Yuan-kui（Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China）

OBJECTIVE：To prepare the orally disintegrating tablets of diclofenac sodium-β-CD inclusion complex and to establish the formula and preparation technology of it.METHODS：With disintegration time as index，5kinds of disintegrating agents，2kinds of lubricants，3kinds of hardness scopes and 2kinds of preparation technologies were screened to obtain and validate optimal formula and prescription technology.RESULTS：Wet granule compression tablet method was used to prepare orally disintegrating tablet with crospovidone as disintegrating agent，aerosil and talc as the lubricant，and the hardness was 20～30N.The prepared tablets could disintegrate completely within 60s.CONCLUSION：The orally disintegrating tablets of diclofenac sodium is prepared after being included with β-CD.The method is simple and up to the standard of quality for the industrial production of diclofenac sodium-β-CD inclusion complex orally disintegrating tablets.

Diclofenac sodium；Orally disintegrating tablets；β-CD；Inclusion complex；Formula；Preparation technology

R943；R971+.1

A

1001-0408（2011）05-0428-03

＊實(shí)驗(yàn)師。研究方向：藥劑學(xué)教學(xué)和制劑。電話：020-39352117。E-mail：wxm0131@126.com

2010-04-22

2010-08-16）