李 磊, 王軍軍, 葛 敏

(南京工業(yè)大學(xué) 生物與制藥工程學(xué)院 材料化學(xué)工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,江蘇 南京 210009)

機(jī)體的神經(jīng)損傷以及異常都與體內(nèi)AMPA受體的過量激活有直接聯(lián)系[1],AMPA受體非競(jìng)爭性抑制劑[2]可以防止AMPA受體過度激活而導(dǎo)致的各種神經(jīng)性病變，尤其在抗癲癇藥物中，有很好的應(yīng)用前景。其中GYKI 53405已經(jīng)被禮來制藥公司作為LY 300164選入候選藥物，并且已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅱ期研究階段[2]。

關(guān)于新型AMPA受體非競(jìng)爭性拮抗劑1-(3-氯苯基)-7,8-二甲氧基-3,5-二氫-2,3-苯并二氮雜卓-4-酮(1)的合成方法[3，4]鮮有報(bào)道。本文改進(jìn)合成1的文獻(xiàn)方法[4]，以3,4-二甲氧基苯乙酸(2)和間氯苯甲酸為原料，經(jīng)過3步反應(yīng)合成了1(Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS表征。

改進(jìn)方法避免了使用毒性較大的SnCl4,用正丁醇代替乙醇作溶劑，反應(yīng)條件溫和，總收率(36.9%)較文獻(xiàn)值(27.4%[4])明顯提高。

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Bruker DRX300/500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))；API2000型LC/MS/MS液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀。

所用試劑均為化學(xué)純。

1．2 合成

(1) 3,4-二甲氧基苯乙酸甲酯(3)的合成[5]

在三頸瓶中加入220.0 g(102 mmol)的無水甲醇(204 mL)溶液，冰浴冷卻，攪拌下滴加氯化亞砜11.98 mL(5 min),滴畢，回流反應(yīng)約4 h[TLC跟蹤，展開劑：A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=2∶3]。于35 ℃旋干溶劑，殘余物用CH2Cl2(150 mL)溶解，依次用水(2×50 mL),飽和NaHCO3溶液(2×50 mL)，飽和NaCl溶液(50 mL)洗滌,無水Na2SO4干燥，蒸除溶劑得黃色油狀液體319.1 g,產(chǎn)率88%;1H NMRδ: 6.51～6.54(m, 3H), 3.76(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.54(s, 2H)。

(2) 6-(3-氯苯甲?；?-3,4-二甲氧基苯乙酸甲酯(4)的合成[6]

將312.7 g(61 mmol),間氯苯甲酸16.9 g(121 mmol)放入梨形瓶中經(jīng)甲苯帶干，轉(zhuǎn)移至三頸瓶中，加入1,2-二氯乙烷303 mL, P2O586.1 g(607 mmol),攪拌下于室溫反應(yīng)(TLC跟蹤，展開劑：A=3∶17)。倒入冰水(300 mL)中淬滅10 min，用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取，合并萃取液，依次用10%NaOH溶液(2×50 mL)，飽和NaCl溶液(2×50 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，旋干，殘余物經(jīng)柱層析(洗脫劑:A=3∶17)分離得淡黃色固體410.2 g,產(chǎn)率60%;1H NMRδ: 7.26～7.73(m, 4H), 6.90(s,1H), 6.85(s,1H), 3.96(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.83(s, 2H), 3.62(s, 3H)。

(3) 1的合成[7]

在單頸瓶中加入4 11.9 g(34 mmol),正丁醇170 mL,水合肼8.37 mL, 6 mol·L-1鹽酸8.53 mL,氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)24 h(TLC跟蹤,洗脫劑:A=1∶1))。冷卻至室溫，用2 mol·L-1鹽酸調(diào)至弱酸性，攪拌5 min;抽濾，濾餅經(jīng)H2O(10 mL)沖洗后在EtOH(30 mL)中回流1 h;冷卻至室溫，抽濾，濾餅用EtOH(10 mL)沖洗、干燥得淡黃色粉末1 8.4 g,產(chǎn)率75%;1H NMRδ: 8.43(s, 1H), 7.26～7.67(m, 4H), 6.85(s, 1H), 6.63(s, 1H), 4.11(s, 3H), 3.97(s, 3H), 3.64(s, 2H)。

2 結(jié)果與討論

合成3和4都必須無水操作，以免影響產(chǎn)率;合成1時(shí)，水合肼用量5 eq.，正丁醇作溶劑，反應(yīng)時(shí)間大于24 h，產(chǎn)率最高。后處理在EtOH中回流之步驟不可省略，否則會(huì)影響純度。

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