中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(110001) 張 爽 何志義

慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP)是一種累及運(yùn)動(dòng)和感覺(jué),可不對(duì)稱(chēng)或?qū)ΨQ(chēng),近端及遠(yuǎn)端均可受累的病情進(jìn)展超過(guò) 2個(gè)月的脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病[1]。CIDP的臨床表現(xiàn)與急性炎癥性脫髓鞘性多神經(jīng)根神經(jīng)病(AIDP、GBS)相似,免疫治療有效,提示該病有免疫介導(dǎo)的發(fā)病機(jī)制,與周?chē)窠?jīng)抗原的細(xì)胞免疫反應(yīng)及體液免疫反應(yīng)相關(guān)。許多對(duì) CIDP大樣本的研究及診斷標(biāo)準(zhǔn)的相繼提出,提高了對(duì) CIDP的認(rèn)識(shí),指導(dǎo)了診斷與治療。

1 CIDP的臨床特點(diǎn)

1.1 發(fā)病概況 中國(guó) CIDP診療指南已對(duì) CIDP的臨床表現(xiàn)進(jìn)行了概括。一項(xiàng)對(duì) 380例中國(guó)地區(qū) CIDP患者的臨床特征分析提出了國(guó)內(nèi) CIDP的臨床特征：CIDP發(fā)病以中青年男性多見(jiàn),多潛隱起病,緩慢進(jìn)展,病程從 2個(gè)月至 20年,少數(shù)患者有感冒發(fā)熱、肺炎、腹痛及腹瀉等前驅(qū)感染癥狀。首發(fā)癥狀以運(yùn)動(dòng)與感覺(jué)障礙合并出現(xiàn)最為多見(jiàn),受累部位以雙下肢遠(yuǎn)端最多見(jiàn),其次為遠(yuǎn)近端均等受累,絕大多數(shù)呈對(duì)稱(chēng)性受累。首發(fā)癥狀與癥狀高峰出現(xiàn)間隔時(shí)間為1.5～60.0個(gè)月,多數(shù)報(bào)道集中在 2～24個(gè)月。發(fā)病高峰期癥狀以雙下肢為主的四肢乏力多見(jiàn),肌力多在Ⅱ級(jí)以上。感覺(jué)障礙以末梢型最多,深感覺(jué)障礙伴共濟(jì)失調(diào)也并不少見(jiàn)。腦神經(jīng)可累及動(dòng)眼神經(jīng)、面神經(jīng)、三叉神經(jīng)、舌咽迷走神經(jīng),以面神經(jīng)受累最多,其次為舌咽神經(jīng).自主神經(jīng)受累較常見(jiàn),可表現(xiàn)為排尿障礙、雙下肢浮腫、足部皮膚潮紅、干燥脫屑、色素沉著等。呼吸肌較少被累及,雙下肢輕-中度肌肉萎縮多見(jiàn)。罕見(jiàn)癥狀包括眼震,與高顱壓相關(guān)的視乳頭水腫、細(xì)微震顫等[2]。

1.2 CIDP臨床變異型 過(guò)去的幾十年里,許多研究在 CIDP變異型的臨床及電生理特性方面進(jìn)行了描述,這些變異型都與局灶性節(jié)段性脫髓鞘有關(guān),但對(duì)治療反應(yīng)卻不同,表明他們有不同的病理生理機(jī)制。

1.2.1 遠(yuǎn)端獲得性脫髓鞘性對(duì)稱(chēng)性神經(jīng)病(DADS)這類(lèi)患者病程通常是緩慢進(jìn)展的,感覺(jué)神經(jīng)纖維粗大,運(yùn)動(dòng)功能相對(duì)保存,患者有典型的感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)。DADS患者常出現(xiàn)有抗 MAG抗體的 IgM單克隆丙種球蛋白病,遠(yuǎn)端傳導(dǎo)加劇減慢是這類(lèi)神經(jīng)病變的電生理特點(diǎn)。重要的是要排除這些患者是否有骨髓增生性疾病。對(duì)這種變異型的認(rèn)識(shí)很重要,因?yàn)閷?duì)治療的反應(yīng)與 CIDP不同[1]。

1.2.2 多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病(MMN) MMN的患者存在單神經(jīng)支配區(qū)的肢體無(wú)力,而沒(méi)有感覺(jué)的癥狀。電生理特征是持續(xù)性的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)阻滯,但是甚至在運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)阻滯的部位也無(wú)感覺(jué)的癥狀。有些不同于常規(guī)的患者,可能無(wú)法在常規(guī)的電生理檢測(cè)中查出傳導(dǎo)阻滯。一定比例的患者可查到 GM 1抗體,但這對(duì)診斷來(lái)說(shuō)不是必須的。MMN很容易與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病相混淆,因?yàn)槎既鄙俑杏X(jué)系統(tǒng)的表現(xiàn),但經(jīng)過(guò)仔細(xì)的臨床檢查可以發(fā)現(xiàn),MMN是累及單神經(jīng)支配區(qū)的而不是節(jié)段性分布的,需注意這兩種疾病的鑒別。需注意識(shí)別 MMN,因?yàn)閷?duì)免疫治療反應(yīng)較好[1]。

1.2.3 多灶性獲得性脫髓鞘性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病Lewis-Sumner syndrome綜合征 這類(lèi)患者在局部單神經(jīng)分布區(qū)出現(xiàn)肢體無(wú)力及感覺(jué)麻木,這與脫髓鞘傳導(dǎo)阻滯有關(guān)。這類(lèi)變異型的患者對(duì)治療的反應(yīng)近似于 CIDP的患者,所以對(duì)于是否同屬于 CIDP還是一類(lèi)單獨(dú)的病理生理類(lèi)型存在爭(zhēng)議[1]。

1.3 CIDP的常見(jiàn)合并癥 有文獻(xiàn)報(bào)道 25%患者存在并發(fā)疾病。其中淋巴瘤和糖尿病是最常見(jiàn)的。其它還有丙型肝炎、萊姆病、艾滋病、皰疹病毒感染、實(shí)體腫瘤、狼瘡、干燥綜合征、Churg-Strauss syndrome及中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘,當(dāng)患者合并這些疾病時(shí)治療方案會(huì)有變化,需注意識(shí)別[3]。

2 CIDP的診斷

CIDP為可治性疾病,但無(wú)論是激素還是免疫治療都會(huì)有一定的副作用,因此明確的診斷很重要,診斷首先要根據(jù)患者的臨床表現(xiàn),象電生理、腦脊液檢查及神經(jīng)活檢也很重要。還有研究發(fā)現(xiàn),超聲及抗BC抗體等檢查對(duì) CIDP的診斷也有所幫助。

2.1 診斷與鑒別診斷

2.1.1 診斷 CIDP的診斷目前仍為排除性診斷。符合以下條件可考慮本病：1)癥狀進(jìn)展超過(guò) 8周,慢性進(jìn)展或緩解復(fù)發(fā)。2)臨床表現(xiàn)為不同程度的肢體無(wú)力,多數(shù)呈對(duì)稱(chēng)性,少數(shù)呈非對(duì)稱(chēng)性(如MADSAM),近端和遠(yuǎn)端均可累及,四肢腱發(fā)射減低或消失,伴有深淺感覺(jué)異常。3)腦脊液蛋白-分離。4)電生理檢查提示,周?chē)窠?jīng)傳導(dǎo)速度減慢、傳導(dǎo)阻滯或異常波形離散。5)除外其他原因引起的周?chē)窠?jīng)病。6)糖皮質(zhì)激素治療有效[4]。

2.1.2 鑒別 1)POEMS綜合征：表現(xiàn)為多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病(髓鞘脫失為主)、臟器腫大(肝脾淋巴結(jié))、內(nèi)分泌異常(糖尿病、甲減)、M蛋白(通為常 IgG型,λ輕鏈增多)和皮膚改變(膚色變深),需通過(guò)全身多系統(tǒng)檢查方可鑒別。2)MMN：是一種僅累及運(yùn)動(dòng)的不對(duì)稱(chēng)的 CADP。成年男性多見(jiàn),發(fā)病初期為不對(duì)稱(chēng)的上肢遠(yuǎn)端無(wú)力,逐漸累積上肢近端和下肢,也可下肢起病。受累肌肉分布呈現(xiàn)多數(shù)單神經(jīng)病的特點(diǎn)。神經(jīng)電生理檢查示多灶性分布的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)阻滯。MMN與典型的 CIDP不難鑒別,但與 MADSAM很相似,兩者的鑒別點(diǎn)在于：前者無(wú)感覺(jué)障礙,血清中可檢出 IgM型抗神經(jīng)節(jié)苷脂 GM 1抗體,靜注免疫球蛋白或環(huán)磷酰胺治療有效,而糖皮質(zhì)激素?zé)o效;后者伴感覺(jué)障礙,血清中無(wú) IgM型抗神經(jīng)節(jié)苷脂 GM 1抗體,糖皮質(zhì)激素有效。3)癌性周?chē)窠?jīng)病(副腫瘤綜合征)：由于癌癥引起的非轉(zhuǎn)移性周?chē)窠?jīng)損害。周?chē)窠?jīng)受損可先于癌癥出現(xiàn),也可同步或后繼出現(xiàn)。多見(jiàn)于中老年,病程呈進(jìn)行性發(fā)展,免疫治療效果差。主要通過(guò)對(duì)癌癥的全面檢查得以確診和鑒別。4)MGUS伴周?chē)窠?jīng)病：CADP可見(jiàn)于原因不明的 MGUS,最多見(jiàn)的是 IgM型,與經(jīng)典型 CIDP不同的是。MGUS伴發(fā)的周?chē)窠?jīng)病感覺(jué)癥狀重于運(yùn)動(dòng)癥狀,遠(yuǎn)端受累更明顯,約 50%抗髓鞘相關(guān)蛋白 MAG抗體陽(yáng)性。該病對(duì)免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑治療反應(yīng)差,但可能對(duì)利妥昔單抗有效。偶爾IgG型或 IgA型 MGUS亦可伴發(fā) CADP,其臨床和電生理特點(diǎn)與 CIDP相似。免疫固定電泳發(fā)現(xiàn),M蛋白是診斷 MGUS伴發(fā)周?chē)窠?jīng)病的關(guān)鍵。5)Refsum病：是因植烷酸氧化酶缺乏引起的植烷酸沉積而導(dǎo)致的遺傳性運(yùn)動(dòng)感覺(jué)性周?chē)窠?jīng)病,可發(fā)生在青少年或成人,主要表現(xiàn)為周?chē)窠?jīng)病、共濟(jì)失調(diào)、耳聾、視網(wǎng)膜色素變性及魚(yú)鱗皮膚等。腦脊液蛋白明顯升高,易誤診為 CIDP。血漿植烷酸明顯升高可診斷該病[4]。

CIDP還需與各種原因引起的慢性多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病,如代謝性、藥物性、中毒性、結(jié)締組織病等引起的周?chē)窠?jīng)病鑒別,在青少年發(fā)生者還需與各種遺傳性脫髓鞘性周?chē)窠?jīng)病,如腓骨肌萎縮癥等鑒別。

2.2 診斷方法

2.2.1 電生理檢查 是很重要的診斷工具,運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定提示周?chē)窠?jīng)存在脫髓鞘性病變,通常選擇一側(cè)的正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)進(jìn)行測(cè)定。一份對(duì) 19例典型 CIDP患者的研究顯示,較對(duì)照組,CIDP患者前臂可發(fā)現(xiàn)明顯的正中神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯,正中神經(jīng)及腓神經(jīng)的感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間明顯比對(duì)照組長(zhǎng),正中神經(jīng)及腓神經(jīng)的感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯減慢。其中前兩項(xiàng)對(duì)于脫髓鞘的診斷更有意義[5]。

2.2.2 腦脊液檢查 典型的腦脊液改變是蛋白含量增加,細(xì)胞數(shù)正?；騼H有輕度升高,即蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象,如果白細(xì)胞升高,應(yīng)考慮是否有 HIV感染。如果是在病程的早期進(jìn)行腦脊液分析,可能無(wú)法看到蛋白水平的升高[1]。

2.2.3 神經(jīng)活檢 目前神經(jīng)活檢在 CIDP診斷中的作用在不斷下降,一些研究顯示,CIDP與軸索神經(jīng)病患者的神經(jīng)病理組織學(xué)并沒(méi)有顯著的不同。當(dāng)臨床癥狀不典型,診斷不清時(shí)可考慮神經(jīng)活檢。一個(gè)對(duì) 18例 CIDP患者進(jìn)行神經(jīng)活檢的研究顯示,脫髓鞘為主 5例,有髓神經(jīng)纖維不同程度減少,主要出現(xiàn)薄髓鞘的有髓神經(jīng)纖維;軸索損害為主共 8例,表現(xiàn)為有髓神經(jīng)纖維數(shù)目不同程度減少,有髓神經(jīng)纖維wallerian變性明顯;混合性損害共 3例出現(xiàn)有髓神經(jīng)纖維減少,髓鞘和軸索損害的程度類(lèi)似,可見(jiàn)有髓神經(jīng)纖維的 wallerian變性和再生簇[6]。

2.2.4 超聲 超聲現(xiàn)已用于可視化周?chē)窠?jīng)病變。有研究應(yīng)用超聲測(cè)量了 190例受試者的正中神經(jīng)及尺神經(jīng)的橫截面積,包括 100位神經(jīng)病變患者和 90例對(duì)照組。研究發(fā)現(xiàn),健康的成人及兒童橫截面積隨身高的增長(zhǎng)而增加。對(duì)于 CMT-1A及 CIDP患者?？稍谑直酆颓氨鄣恼麄€(gè)檢查過(guò)程中見(jiàn)到神經(jīng)的增粗。研究發(fā)現(xiàn),隨著 CIDP病程的進(jìn)展,神經(jīng)規(guī)模指數(shù)也隨著增加。超聲有助于對(duì)脫髓鞘神經(jīng)病變的識(shí)別[7]。

2.2.5 抗 BC(Anti-alpha B-crystallin)免疫反應(yīng) BC是一種小熱休克蛋白,見(jiàn)于各種炎癥和脫髓鞘損傷引起的細(xì)胞應(yīng)激免疫抗原的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn),腦脊液中 BC-IgG的水平及 BC-IgG在腦脊液和血清中含量的比值在 GBS及 CIDP的患者中是升高的。腦脊液中 BC-IgG的水平有助于 CIDP與其他非炎癥性神經(jīng)病相鑒別[8]。

3 CIDP的治療

CIDP是可治性疾病,多數(shù)患者經(jīng)過(guò)免疫治療可使病情得到緩解。免疫治療包括皮質(zhì)類(lèi)固醇(激素)、靜注免疫球蛋白(IVIG)、血漿置換及口服免疫抑制藥物。及時(shí)有效的治療很重要,因?yàn)槌掷m(xù)的脫髓鞘可以繼發(fā)軸索變性,導(dǎo)致永久性殘疾。CIDP治療的重點(diǎn)是應(yīng)用最合適的劑量達(dá)到最大治療效果,并引起最少的不良反應(yīng)。

上述 3個(gè)療法研究證明是有效的,但是否一個(gè)療效優(yōu)于其他仍不清楚。通常臨床上先行皮質(zhì)激素治療,因其簡(jiǎn)便經(jīng)濟(jì),且有大量臨床研究證明是有效的。一般 66%會(huì)對(duì)其中一種治療有反應(yīng)。

3.1 糖皮質(zhì)激素 有隨機(jī)對(duì)照研究初始使用強(qiáng)的松120mg,隔日 1次,逐漸減量至 12周后停止,研究顯示 86%的患者有效。還有的使用強(qiáng)的松每天60mg,超過(guò)6周后減少至 10mg。亦有使用高劑量地塞米松,每 28天使用 1次,每次連續(xù) 4天,每天40mg,持續(xù) 6個(gè)月,70%的患者有效,并顯示出較少的不良反應(yīng)。但是需要注意的是對(duì)于某些特殊類(lèi)型CIDP,如純運(yùn)動(dòng)型 CIDP及 MMN,激素可能會(huì)加重肢體無(wú)力的表現(xiàn)[1]。

3.2 IVIG 已有 7個(gè)對(duì)照試驗(yàn),涉及 287例患者來(lái)證明 IVIG對(duì) CIDP是有效的。對(duì)于接受 IVIG的患者,有 0～3%患血栓的風(fēng)險(xiǎn),如中風(fēng)、心肌梗死及肺栓塞。有研究顯示,IVIG會(huì)加重腎臟負(fù)擔(dān),已患腎臟疾病、糖尿病、敗血癥,同時(shí)使用腎毒性藥物,年齡超過(guò) 65歲的患者已被確定為發(fā)展腎毒性的危險(xiǎn)因素,因此 IVIG前檢查腎功很必要[1]。

3.3 血漿置換 不是指短期的血漿置換,而是對(duì)于一些反復(fù)復(fù)發(fā)的患者采取的長(zhǎng)期血漿置換。對(duì) 82例患者進(jìn)行了研究,血漿置換的患者最初每周 2次,共 3周。然后,將治療間隔逐漸延長(zhǎng),每 1周 1次,共 4周,然后每 2周 1次,療程 4周。最后每月維持治療。每次血漿置換的量大約 50mg/kg。研究表明,長(zhǎng)期血漿置換可達(dá)到穩(wěn)定和持久的臨床緩解。也有關(guān)于血漿置換不良事件的報(bào)道,包括氣胸、血管穿孔、低血壓、電解質(zhì)失衡、低蛋白血癥、感染和血栓形成[9]。

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