于麗偉

天津市紅橋區(qū)西于莊街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 300130

他汀類(lèi)藥物是臨床上廣泛應(yīng)用的降脂藥,此類(lèi)藥物除共有調(diào)脂作用外,還有廣泛的調(diào)脂外作用,如改善內(nèi)皮功能、抗氧化應(yīng)激、抗炎癥、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌、抑制心肌肥厚、改善心肌重構(gòu)、抗血小板集聚等,這些作用被稱(chēng)為他汀類(lèi)藥物的多效性。現(xiàn)在他汀類(lèi)藥物在臨床中有了更加廣泛的用途：如改善慢性心力衰竭的癥狀和預(yù)后,抗腫瘤,預(yù)防腦卒中,抗心房纖顫。近年來(lái)關(guān)于他汀類(lèi)藥物改善慢性心力衰竭的研究更加引人注目。本文就近年來(lái)他汀類(lèi)藥物治療慢性心力衰竭的進(jìn)展予以綜述。

1 慢性心力衰竭的定義、發(fā)病機(jī)制

慢性心力衰竭(CH F)是由于長(zhǎng)期的各種心臟疾患導(dǎo)致心功能不全的一種綜合征,是指心肌收縮功能或舒張功能下降使心排血量不能滿(mǎn)足機(jī)體代謝的需求,器官、組織血液灌注不足,同時(shí)出現(xiàn)肺循環(huán)和(或)體循環(huán)淤血的表現(xiàn)。

慢性心力衰竭的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜,目前認(rèn)為各種原因造成了心肌的收縮和舒張功能下降,機(jī)體發(fā)生了一系列的代償機(jī)制,其中最顯著的是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的過(guò)度激活,致使血管緊張素Ⅱ及醛固酮分泌增加(目前已知血管緊張素Ⅱ是機(jī)體內(nèi)最強(qiáng)的縮血管因素之一)致使心臟負(fù)擔(dān)過(guò)重,繼而心肌細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、膠原纖維網(wǎng)等均發(fā)生相應(yīng)的變化,最終會(huì)形成心腔擴(kuò)大、心室肥厚,這就是心室重塑。目前已知心室重塑是心力衰竭的基本機(jī)制[1]。

2 他汀類(lèi)藥物治療慢性心力衰竭的機(jī)理

1976年日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)一種特異性3-羥基-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑,1988年又發(fā)現(xiàn)一種更為有效的HMG-CoA還原酶抑制劑——洛伐他汀。這兩種化合物的發(fā)現(xiàn)啟動(dòng)了一系列稱(chēng)作“他汀類(lèi)”的調(diào)脂藥物的發(fā)展,此后一系列的他汀藥物相繼研制成功,現(xiàn)在臨床常用的有：阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等。此類(lèi)藥物可抑制膽固醇在肝臟內(nèi)合成并促進(jìn)血液中膽固醇的攝取和降解,達(dá)到降脂的作用[2]。他汀類(lèi)藥物除降血脂以外還有其他作用,如抗炎、抗氧化、保護(hù)內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌能等。近年來(lái),他汀類(lèi)藥物在慢性心力衰竭防治中的應(yīng)用逐漸引起了研究者的關(guān)注,一些回顧性研究和小樣本臨床對(duì)照研究顯示,他汀類(lèi)藥物對(duì)慢性心力衰竭有預(yù)防和治療作用,下面就他汀類(lèi)藥物預(yù)防和治療慢性心力衰竭機(jī)制作一簡(jiǎn)介。

2.1 改善內(nèi)皮功能 內(nèi)皮細(xì)胞是心血管系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)與功能單位,并且是心血管內(nèi)最大的內(nèi)分泌系統(tǒng)。該系統(tǒng)通過(guò)調(diào)節(jié)血管的通透性,根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)及激素的需求,調(diào)整血管口徑,維持正常血流。內(nèi)皮系統(tǒng)在激活、釋放高效血管活性物質(zhì)方面起重要作用。幾乎所有的致動(dòng)脈粥樣硬化(AS)危險(xiǎn)因子均與內(nèi)皮功能不全有關(guān)[3]。正常情況下,血管擴(kuò)張劑一氧化氮(NO)與血管收縮劑內(nèi)皮素-1(ET-1)處于平衡狀態(tài)。當(dāng)內(nèi)皮功能不全時(shí),兩種介質(zhì)明顯失衡。內(nèi)皮功能不全可以導(dǎo)致組織灌注受損、心肌缺血、血管重構(gòu)等。已知內(nèi)皮功能不全廣泛存在于慢性心力衰竭患者機(jī)體中,包括冠狀動(dòng)脈、骨骼肌動(dòng)脈和肺循環(huán)。他汀類(lèi)藥物改善內(nèi)皮功能的作用,與其上調(diào)內(nèi)皮一氧化氮合酶活性從而增加內(nèi)皮一氧化氮的產(chǎn)生有關(guān)。此外,他汀類(lèi)藥物能降低內(nèi)皮素-1的表達(dá),內(nèi)皮素-1水平不僅與心力衰竭患者內(nèi)皮功能不全相關(guān),而且與心力衰竭的嚴(yán)重程度和病死率呈正相關(guān)[4]。

2.2 抗氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指機(jī)體活性氧簇和活性氮簇產(chǎn)生過(guò)多或清除能力下降,氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡,從而導(dǎo)致潛在性損傷的病理過(guò)程。慢性心力衰竭患者常合并氧化應(yīng)激增高,氧化應(yīng)激水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[5]。他汀類(lèi)藥物具有抗氧化作用。覃華東等報(bào)道Schafer A等研究發(fā)現(xiàn)羅蘇伐他汀可以通過(guò)刺激一氧化氮(NO)的產(chǎn)生和提高NO的生物利用度來(lái)減少CH F患者的血小板激活。還有學(xué)者觀察到辛伐他汀可以通過(guò)提高狗心臟和腎臟的NO水平,來(lái)逆轉(zhuǎn)由于缺氧造成的腎臟損害[6]從而達(dá)到抗氧化應(yīng)激的作用。

2.3 抗炎癥反應(yīng) 慢性心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展與一系列致炎性細(xì)胞因子的活化有關(guān),如腫瘤壞死因子a、白細(xì)胞介素6、腦利鈉肽和C反應(yīng)蛋白等,且與心力衰竭的嚴(yán)重程度相一致?，F(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn),他汀類(lèi)藥物可減弱炎性細(xì)胞向斑塊內(nèi)的趨化和聚集,降低血漿以及單核細(xì)胞培養(yǎng)中腫瘤壞死因子a、白細(xì)胞介素6、腦利鈉肽和C反應(yīng)蛋白等的水平。尹芝蘭等觀察到在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用辛伐他汀能更進(jìn)一步地降低慢性心力衰竭患者血漿細(xì)胞因子濃度。從而減緩心肌損傷的進(jìn)程。保護(hù)和改善慢性心力衰竭患者的心功能[7]。

2.4 恢復(fù)心臟自主神經(jīng)功能 恢復(fù)心臟自主神經(jīng)功能可能有助于降低慢性心力衰竭患者發(fā)生猝死的危險(xiǎn)。根據(jù)非對(duì)照研究結(jié)果提示,他汀類(lèi)藥物能改善冠心病患者的心臟自主神經(jīng)功能。有學(xué)者采用連續(xù)快速心室起搏法(320～340次/m in,持續(xù)3周)誘發(fā)兔發(fā)生心力衰竭后,可觀察到大劑量辛伐他汀治療能降低交感神經(jīng)的活性。

2.5 抑制心肌肥厚、改善心室重構(gòu)

2.5.1 抑制心肌細(xì)胞肥大。他汀類(lèi)藥物可抑制心肌細(xì)胞肥大。研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可顯著降低細(xì)胞外信號(hào)的活性,阻斷各種酶信號(hào)轉(zhuǎn)移途徑,抑制相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄,減少心肌細(xì)胞蛋白合成和DNA復(fù)制,逆轉(zhuǎn)心肌細(xì)胞肥大,改善左室功能。有學(xué)者對(duì)轉(zhuǎn)基因鼠的研究中發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀可抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ),抑制心肌細(xì)胞肥大,改善左心室功能[8]。

2.5.2 改善心室重構(gòu)。心室重構(gòu)是慢性心力衰竭的重要病理生理過(guò)程。應(yīng)用他汀類(lèi)藥物能抑制左室肥厚,降低左室舒張末期容積指數(shù),改善心臟功能。Nishikaw a等報(bào)道,66例穩(wěn)定型心絞痛患者經(jīng)過(guò)平均31周的他汀類(lèi)藥物治療,左室重量指數(shù)明顯下降,心室重構(gòu)改善。A yash idani等研究表明,他汀類(lèi)藥物可抑制心臟成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞增殖,從而改善心室的重構(gòu)[9]。

2.6 抗血小板集聚 心力衰竭患者均存在血液高凝狀態(tài)。有研究顯示,心力衰竭患者的血小板激活指標(biāo)均顯著高于對(duì)照組患者。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療能夠增加心力衰竭大鼠NO生物利用度并抑制心力衰竭大鼠的血小板激活。臨床研究也顯示,應(yīng)用他汀類(lèi)藥物能降低心力衰竭患者抗凝血酶Ⅲ、蛋白C和凝血因子Ⅴ的血漿濃度。其機(jī)制可能與他汀類(lèi)藥物對(duì)肝細(xì)胞功能的直接作用有關(guān),也可能與其調(diào)整患者的促炎癥因子狀態(tài)有關(guān)。

3 他汀類(lèi)藥物在治療慢性心力衰竭中的不足

在慢性心力衰竭的治療中,因他汀類(lèi)藥物能抑制輔酶Q10的生成,而其療效備受爭(zhēng)議。輔酶Q10是線(xiàn)粒體呼吸鏈的重要組成部分,在高能三磷酸腺苷(ATP)的產(chǎn)生過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。他汀類(lèi)藥物可能通過(guò)減少輔酶Q10的生成影響線(xiàn)粒體功能,從而影響骨骼肌和心肌的功能,對(duì)心力衰竭造成不利影響。有研究顯示,在常規(guī)抗心力衰竭治療的基礎(chǔ)上增加輔酶Q10治療可以減少因心力衰竭加重的住院和嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[10]。

4 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

近年來(lái)由于大量回顧性研究和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的相繼公布,他汀類(lèi)藥物在心力衰竭治療中的作用越來(lái)越受到廣泛的關(guān)注,下面就其中的一部分予以簡(jiǎn)單的介紹。斯洛文尼亞一項(xiàng)回顧性研究分析了他汀類(lèi)藥物治療與CH F患者發(fā)生心源性碎死的關(guān)系,該研究入選100例CH F患者(LV EF＜30%、血固膽＞150m g/d l),隨機(jī)將患者分為阿托伐他汀治療組(10mg/d)和對(duì)照組,隨訪l年。結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,阿托伐他汀治療組全因死亡率(16%VS 36%,P=0.017)和心源性猝死的發(fā)生率(5%VS 22%,P=0.012)顯著較低。他汀類(lèi)藥物組無(wú)猝死,生存率較對(duì)照組高2.3倍(P=0.01)。

一項(xiàng)對(duì)纈沙坦心衰研究(Val-H eFT)的回顧性事后分析,探討了5 010例輕至中度的心衰患者,在基線(xiàn)時(shí)使用他汀類(lèi)藥物對(duì)終點(diǎn)事件的影響。結(jié)果表明,使用他汀類(lèi)藥物可以在2年內(nèi)顯著降低心衰死亡風(fēng)險(xiǎn)。并且,缺血性心衰患者較非缺血性心衰患者能更多地從他汀類(lèi)藥物治療中受益。

CORONA研究,該研究納入5 011例年齡≥60歲、由缺血性病因引起的收縮性心力衰竭,N YHA分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí),LV EF≤40%(N YH AⅡ級(jí)者≤35%)的患者,隨機(jī)分配接受10mg/d瑞舒伐他汀或安慰劑治療,主要復(fù)合終點(diǎn)為心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。次要終點(diǎn)包括全因死亡、任何冠狀動(dòng)脈事件、心血管死亡和住院次數(shù)。中位隨訪時(shí)間為32.8個(gè)月。結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,接受瑞舒伐他汀治療患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率降低8%(P=0.12),發(fā)生非致死性心肌梗死或卒中患者的比例,瑞舒伐他汀組顯著低于安慰劑組(降低16%,P=0.05)。次要終點(diǎn)中,瑞舒伐他汀組因任何原因(包括心血管原因和心力衰竭住院的患者)顯著少于安慰劑組(P＜0.001)。而兩組在全因死亡和冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生率上無(wú)顯著差異(P＞0.05)。整個(gè)治療期間,兩種不良事件發(fā)生率相似,而且因不良事件退出研究的患者,瑞舒伐他汀組更少(P＜0.05)。對(duì)于有心力衰竭而射血分?jǐn)?shù)(LVEF)正常的老年人群,他汀類(lèi)藥物治療能夠使1年和3年的生存率明顯改善。

5 結(jié)論

目前對(duì)于他汀類(lèi)藥物在慢性心力衰竭的作用機(jī)制雖仍不十分清楚,但根據(jù)現(xiàn)有的臨床觀察結(jié)果,可以推測(cè),他汀類(lèi)藥物在慢性心力衰竭的治療中仍有可能是有益的。但令人存有疑忌的是對(duì)于慢性心力衰竭患者,他汀類(lèi)治療的獲益是否大于可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)。為了明確這種治療措施的利弊,還須更多大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究。只有這類(lèi)臨床試驗(yàn)的結(jié)果,才能最終明確對(duì)慢性心力衰竭患者是否應(yīng)給予他汀類(lèi)藥物治療。不過(guò),可以堅(jiān)信的是由于其藥物的多效性,將會(huì)有更加廣闊的應(yīng)用領(lǐng)域。

[1] 李玉珍,張曉華.慢性心力衰竭治療的新理念〔J〕.中國(guó)城鄉(xiāng)企業(yè)衛(wèi)生,2008,(2)：37-38.

[2] 張素蓉.他汀類(lèi)藥物在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病中的防治作用〔J〕.當(dāng)代醫(yī)學(xué),2008,(149)：23.

[3] 雷小紅,殷曙玲.他汀類(lèi)藥物治療慢性心力衰竭的研究進(jìn)展〔J〕.心血管病學(xué)進(jìn),2008,29：51-54.

[4] 段徐,許軼洲,凌峰.他汀類(lèi)藥物在慢性心力衰竭中的作用〔J〕.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2008,27(8)：964-966.

[5] 李鵬,吳尚勤.冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病氧化應(yīng)激與抗氧化治療研究進(jìn)展〔J〕.醫(yī)學(xué)綜述,2009,15(10)：42-45.

[6] 覃華東,趙水平.他汀類(lèi)藥物與慢性心力衰竭的研究現(xiàn)狀〔J〕.醫(yī)學(xué)臨床研究,2008,25(1)：102-105.

[7] 尹芝蘭,趙水平,周宏年.充血性心力衰竭患者血清細(xì)胞因子的變化及辛伐他汀的干預(yù)作用〔J〕.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2003,13：47.

[8] 譚凱,張雪娟,葛毅萍.關(guān)于他汀類(lèi)藥物對(duì)心肌肥厚抑制作用的探討〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志,2009,29(24)：157-159.

[9] 肖祥彬,程希富.他汀類(lèi)藥物在心血管疾病中應(yīng)用的研究進(jìn)展〔J〕.心血管病學(xué)進(jìn)展,2008,29(4)：145-148.

[10] 唐懷宇.他汀類(lèi)藥物的不良反應(yīng)及處理〔J〕.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2008,3(2)：63.