張黎雯綜述，劉光陵審校

0 引 言

NS系指多種病因引起的以腎小球基膜通透性增高為基本病理生理改變，以高度水腫、高度蛋白尿、高膽固醇血癥及低清蛋白血癥為臨床特征的一組綜合征。影響NS預(yù)后的因素除了腎本身的病理類型外，還可引起一系列并發(fā)癥，如感染、血栓和栓塞、高血脂等，這些并發(fā)癥往往成為NS預(yù)后的關(guān)鍵因素。目前NS的西醫(yī)治療方法已較成熟，但其不良反應(yīng)也不容忽視，而中藥在本病的治療中亦具有相當(dāng)大的優(yōu)勢(shì)，可配合西藥共同緩解病情，并能明顯緩解西藥的不良反應(yīng)。人參在這方面前景廣闊。人參為五加科植物人參的根，性甘、微苦、平，歸肺、脾、心經(jīng)，功效:大補(bǔ)元?dú)狻⒀a(bǔ)脾益肺、生津、安神益智。NS的臨床表現(xiàn)往往符合中醫(yī)學(xué)中的肺腎氣虛，因此發(fā)掘人參中的有效成分，運(yùn)用于增進(jìn)NS的療效將很有意義。人參皂苷(ginsenoside)是人參主要的有效成分之一，按其苷元的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，可分為原人參二醇型皂苷、原人參三醇型皂苷、齊墩果酸型皂苷;按其在薄層色譜上RF值的大小，分別稱為Ra類(Ral-6)，Rb類(Rbl-3)，Rf類和Rg類(Rgl-3)等共計(jì)20余種單體。人參皂苷Rgl屬于原人參三醇型，主要存在于人參和三七中，含量極少，但活性很高，藥理作用廣泛而顯著。本文通過近幾年對(duì)人參皂苷Rg1研究進(jìn)展，探討其在NS方面發(fā)揮的藥理效應(yīng)及機(jī)制。

1 NS的發(fā)病機(jī)制

腎小球毛細(xì)血管壁結(jié)構(gòu)或電化學(xué)的改變可導(dǎo)致蛋白尿。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型及人類腎病的研究顯示，微小病變時(shí)腎小球?yàn)V過膜多陰離子的丟失，致靜電屏障破壞，使大量帶陰電荷的中分子血漿蛋白濾出，形成高選擇性蛋白尿。而分子濾過屏障的損傷，則尿中丟失大中分子量的多種蛋白，形成低選擇性蛋白尿。

免疫損傷是多數(shù)腎小球疾病發(fā)生過程中的共同環(huán)節(jié)，幾乎所有腎小球疾病的發(fā)病過程都有免疫機(jī)制的參與。非微小病變型腎內(nèi)常見免疫球蛋白和(或)補(bǔ)體成分沉積，局部免疫病理過程可損傷濾過膜的正常屏障作用而發(fā)生蛋白尿，微小病變性腎小球未見以上沉積，其濾過膜靜電屏障損傷原因可能與細(xì)胞免疫失調(diào)有關(guān)。腎病患者外周血淋巴細(xì)胞培養(yǎng)上清液，經(jīng)尾靜脈注射可致小鼠發(fā)生大量蛋白尿和NS的病理改變，表明T淋巴細(xì)胞異常參與本病的發(fā)?。?－2］。

近來對(duì)足細(xì)胞及裂孔隔膜的認(rèn)識(shí)從超微結(jié)構(gòu)躍升至細(xì)胞分子水平，研究認(rèn)識(shí)了“足細(xì)胞分子”nephrin、CD2-AP、podocin、α-actinin-4 等，并證實(shí)這些分子是NS發(fā)生蛋白尿的關(guān)鍵分子［3］。

腎小球毛細(xì)血管內(nèi)微血栓形成及纖維蛋白沉積，可促進(jìn)病變發(fā)展，腎功能減退，最終導(dǎo)致腎小球硬化。繼發(fā)性凝血障礙是腎小球病變發(fā)展與惡化的重要因素［4］。

2 人參皂苷Rg1與NS有關(guān)的藥理作用

2.1 減少炎性因子的產(chǎn)生 抑制腎纖維化 人參皂苷Rg1對(duì)腎有保護(hù)作用的前提是在腎組織有較高的分布［5］，而它對(duì)腎的保護(hù)作用主要體現(xiàn)在改善腎纖維化。大量臨床實(shí)踐和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，腎間質(zhì)纖維化程度是決定腎病預(yù)后的重要因素［6］，腎小管/間質(zhì)纖維化是各種腎病導(dǎo)致終末期腎病的共同通路［7］。目前認(rèn)為，腎纖維化是不可逆的、進(jìn)行性病變，由此導(dǎo)致的終末期腎病需依賴透析治療或腎移植生存，為此需要耗費(fèi)大量的財(cái)力和物力，對(duì)患者、家庭以及社會(huì)來說都是巨大而沉重的負(fù)擔(dān)。有實(shí)驗(yàn)通過對(duì)大鼠單側(cè)輸尿管阻塞手術(shù)后給予人參皂苷Rg1，然后觀察腎組織，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1顯著抑制腎間質(zhì)和腎小管的纖維化，并且抑制膠原沉積［13］。膠原是細(xì)胞外基質(zhì) (extracellular matrix，ECM)成分，其在腎間質(zhì)的積聚是腎小管/間質(zhì)纖維化的主要特征。α-平滑肌纖維蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)和E-鈣黏蛋白是上皮細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化(epithelial to mesenchymal transition，EMT)的2個(gè)標(biāo)志。人參皂苷Rg1顯著減少α-SMA的表達(dá)，卻同時(shí)增加E-鈣黏蛋白的表達(dá)。調(diào)節(jié)EMT的主要介質(zhì)-轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)的 mRNA 在阻塞的腎組織中增加明顯，但在給予人參皂苷Rg1后又顯著減少，在此試驗(yàn)中人參皂苷Rg1較大減少活性TGF-β1的水平。TGF-β1是促進(jìn)腎纖維化的重要遞質(zhì)，作用原理包括:①促進(jìn)ECM堆積［8］。②誘導(dǎo)腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞增殖，并活化為肌成纖維細(xì)胞［9］。肌成纖維細(xì)胞又是導(dǎo)致ECM過度分泌的主要效應(yīng)細(xì)胞。③誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［10］，腎小管上皮細(xì)胞凋亡可減少腎小管上皮細(xì)胞數(shù)量，引發(fā)腎小管萎縮，最終導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化;血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡可致腎小管管周毛細(xì)血管數(shù)量減少。④誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化(epithelial to mesenchymal transition，EMT)，形成大量肌成纖維細(xì)胞群體［11］。抑制TGF-β1可減少成纖維細(xì)胞分化和膠原合成，從而減輕纖維化和瘢痕形成［12］。人參皂苷Rg1還可抑制凝血酶敏感素-1(thrombospodin-1，TSP-1)的表達(dá)，TSP-1可促進(jìn)TGF-β1 mRNA的轉(zhuǎn)化和潛在的TGF-β1活性。這些結(jié)果說明，人參皂苷Rg1抑制單側(cè)輸尿管阻塞后的大鼠腎纖維化，其機(jī)制可能與抑制TSP-1的表達(dá)從而阻斷TEMT的作用有關(guān)［13］。關(guān)于人參皂苷 Rg1對(duì)糖尿病腎病大鼠的療效研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1明顯減少TGF-β1的表達(dá)和腎組織的某些炎性因子，從而改善糖尿病大鼠腎臟病理［14］。

2.2 調(diào)節(jié)免疫 減少尿蛋白 很多腎小球腎炎的組織損傷與趨化因子的作用密切相關(guān)。趨化因子是一個(gè)蛋白質(zhì)家族，主要功能是募集血液中的單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等進(jìn)入炎癥部位，這些炎性細(xì)胞釋放蛋白酶和活性氧，導(dǎo)致組織損傷。趨化因子可分為4個(gè)亞家族:CC趨化因子、CXC趨化因子、C趨化因子、CX3C趨化因子。單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)是一種 CC趨化因子，對(duì)單核細(xì)胞、NK細(xì)胞、T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞均有趨化作用。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MCP-1與腎間質(zhì)損傷程度及蛋白尿呈顯著正相關(guān)，并且是導(dǎo)致巨噬細(xì)胞在腎組織中浸潤(rùn)的關(guān)鍵因素。該實(shí)驗(yàn)將88個(gè)IgA腎病患者的腎活檢組織分成4組:微小病變組、膜增生性腎小球腎炎組、局灶硬化性腎小球腎炎組、彌漫硬化性腎小球腎炎組，用免疫組化檢測(cè)腎活檢組織中MCP-1和CD68的表達(dá)。結(jié)果顯示，各組患者中MCP-1的表達(dá)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而腎小管間質(zhì)中MCP-1的表達(dá)差異顯著，各組對(duì)應(yīng)數(shù)量分別為1.43 ± 0.60、5.98 ± 0.92、10.60 ± 0.76、11.65 ±0.39;腎小管和間質(zhì)中CD68的數(shù)量分別為0.75±0.71、5.87 ±0.96、10.42 ±0.61、11.40 ±0.49，由此得出以上結(jié)論［15］。人參皂苷Rg1可減少M(fèi)CP-1的表達(dá)，修復(fù)損傷的腎組織，減少蛋白尿［16］。人參皂苷Rg1一方面可抑制炎性細(xì)胞在腎組織的浸潤(rùn)，另一方面在人參皂苷單體中又最有免疫效應(yīng)，通過增強(qiáng)對(duì)抗原應(yīng)答的T輔助細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性來增加體液和細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)［17－18］。有報(bào)道，人參皂苷Rg1增加總T細(xì)胞中T輔助細(xì)胞的比例和小鼠脾細(xì)胞中白細(xì)胞介素-2(IL-2)基因的表達(dá)，該研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1不能促使未激活的CD4+T細(xì)胞有絲分裂，但可促進(jìn)抗 CD3或抗 CD28的抗體激活CD4+T細(xì)胞的增殖。人參皂苷Rg1還能增強(qiáng)CD4+T細(xì)胞表面蛋白CD69的表達(dá)。在Th0的環(huán)境中，人參皂苷Rg1同時(shí)增加IL-2 mRNA和 IL-4 mRNA的表達(dá)，但I(xiàn)L-4 mRNA更占優(yōu)勢(shì)，說明人參皂苷Rg1更傾向于誘導(dǎo)Th2的增殖，并且得出結(jié)論:人參皂苷Rg1促使CD4+T細(xì)胞向Th2分化，是同時(shí)通過增加Th2細(xì)胞因子分泌和減少Th1細(xì)胞因子分泌實(shí)現(xiàn)的［18］。因此，人參皂苷Rg1是增強(qiáng) CD4+T細(xì)胞活性的理想試劑和調(diào)節(jié)Th1導(dǎo)致的病理紊亂的平衡劑。人參皂苷Rg1并不總是誘導(dǎo)Th2為主的免疫途徑，Lee和Han［19］在治療念珠菌感染小鼠的實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)了不同的結(jié)果，即人參皂苷Rg1介導(dǎo)Th1為主的免疫途徑。人參皂苷Rg1治療過的小鼠病情明顯減輕，ELISA分析顯示來自CD4+T細(xì)胞的細(xì)胞因子:干擾素-α(interferon-α，IFN-α)、IL-2、IL-4 和IL-10，且由Th1產(chǎn)生的IFN-α和 IL-2增殖最明顯，而在用抗(IFN-γ)由Th1細(xì)胞產(chǎn)生的抗體后，小鼠即使用Rg1預(yù)處理，仍不能對(duì)抗念珠菌病，其結(jié)果說明人參皂苷Rg1通過激活Th1為主的免疫途徑，幫助機(jī)體抵抗播散性念珠菌病。綜合以上研究結(jié)果證實(shí)，人參皂苷Rg1在增強(qiáng)機(jī)體免疫力的同時(shí)，又可減少炎性細(xì)胞對(duì)腎組織的浸潤(rùn)。因此，與其說人參皂苷Rg1是免疫促進(jìn)劑，不如說它是免疫調(diào)節(jié)劑，根據(jù)機(jī)體的免疫狀況來激活不同的免疫途徑，從而發(fā)揮增強(qiáng)免疫或抑制免疫的作用，達(dá)到免疫平衡。腎病患者的免疫特點(diǎn)就是在發(fā)病時(shí)反應(yīng)過強(qiáng)導(dǎo)致腎損傷，而在用激素治療后機(jī)體免疫受抑制易發(fā)感染，對(duì)于腎病患者，免疫調(diào)節(jié)劑比單純的免疫促進(jìn)劑更有益。

2.3 抗凝血 改善腎病理?yè)p害 NS時(shí)經(jīng)常存在高凝狀態(tài)［20］及發(fā)生動(dòng)靜脈血栓的高危險(xiǎn)性［21］，其相關(guān)因素包括凝血因子水平增加和活性增強(qiáng)、抗凝因子水平和活性降低、纖溶系統(tǒng)異常、血液黏滯性及血脂增高、血小板功能異常、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、醫(yī)源性因素和遺傳因素等。NS患兒常有血小板數(shù)量增加，功能亢進(jìn)，血小板可黏附于損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，釋放二磷腺苷，致血小板聚集。聚集后，血小板形態(tài)改變，并釋放血小板因子3和血管性假血友病因子，促進(jìn)凝血因子間的相互作用和凝血酶形成。因此，調(diào)節(jié)血小板功能將有助于改善腎血流。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Rg1可通過抑制血小板活性、改善腎血流量等作用，減輕腎炎導(dǎo)致的蛋白尿和腎功能的下降，改善腎病理?yè)p害［22］。減少血小板聚集也能起到抗凝作用。有人將人參皂苷Rg1用于ADP誘導(dǎo)的血小板聚集小鼠，在注射后5～10 min，45～90 min和6～8 h均顯示出抗血小板聚集的作用［23］。在一項(xiàng)評(píng)估人參皂苷對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的微循環(huán)障礙的作用效果實(shí)驗(yàn)中，利用倒置顯微鏡和高速顯像系統(tǒng)，持續(xù)觀察用藥過程中大鼠腸系膜血流動(dòng)力學(xué)，脂多糖減少紅細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)速率，而Rg1減弱這種反應(yīng);脂多糖引起白細(xì)胞在血管壁的聚集，肥大細(xì)胞脫顆粒，細(xì)胞因子釋放，Rg1起相反作用。在體外實(shí)驗(yàn)運(yùn)用流式細(xì)胞儀進(jìn)一步證明:①脂多糖增強(qiáng)CD11b或CD18的表達(dá)，而Rg1抑制其表達(dá)。②脂多糖刺激中性粒細(xì)胞釋放過氧化氫，而Rg1抑制這種作用。這些結(jié)果表明，人參皂苷Rg1抑制白細(xì)胞聚集的作用可能與抑制CD11b或CD18的表達(dá)有關(guān)［24］。因此，可考慮將人參皂苷Rg1用于NS的抗凝治療。

2.4 其他藥理作用 人參皂苷Rgl可能有抗氧化能力。有實(shí)驗(yàn)研究人參皂苷Rgl對(duì)缺氧心肌細(xì)胞的保護(hù)作用及機(jī)制，發(fā)現(xiàn)用人參皂苷Rgl預(yù)治療后可減少乳酸脫氫酶，并增加細(xì)胞生存率。熒光分析表明，人參皂苷Rgl減少細(xì)胞內(nèi)的活性氧成分，降低Ca2+水平，從細(xì)胞裂解物中檢測(cè)出超氧化物歧化酶、兒茶酚胺和谷胱甘肽水平增加。由此推論出人參皂苷Rgl保護(hù)缺氧心肌細(xì)胞的機(jī)制，可能與它的抗氧化和維持胞內(nèi)鈣平衡作用有關(guān)［25］。此實(shí)驗(yàn)提示，人參皂苷Rgl有望用于減少NS時(shí)因氧化而發(fā)生的組織損傷。

另有部分證據(jù)表明，人參皂苷Rg1還能與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，發(fā)揮糖皮質(zhì)激素樣作用。有人證實(shí)人參皂苷Rg1是糖皮質(zhì)激素受體的配體［26］而不是阻滯劑。但是由于人參皂苷Rg1的糖皮質(zhì)激素樣作用較地塞米松弱，人參皂苷更接近于糖皮質(zhì)激素受體的部分激動(dòng)藥［26－27］。在生理情況下，當(dāng)內(nèi)在的配體消失或不足時(shí)，人參皂苷可彌補(bǔ)類固醇功能的不足。另一方面，當(dāng)內(nèi)在配體過剩時(shí)，人參皂苷能可逆性的以低親和力與部分類固醇受體結(jié)合來拮抗類固醇的效應(yīng)。可以考慮將人參皂苷Rg1用于減少糖皮質(zhì)激素用量，從而減少其不良反應(yīng)。

3 展 望

綜上所述，人參皂苷Rg1具有保護(hù)腎、調(diào)節(jié)免疫、抗凝血、抗氧化、部分激動(dòng)糖皮質(zhì)激素受體等作用，這些作用也跟人參皂苷Rg1是一個(gè)多靶點(diǎn)作用的單體有關(guān)。因?yàn)镹S不只是腎本身的病變，更可引起全身多系統(tǒng)的失調(diào)，其他系統(tǒng)的失調(diào)又加重NS的損傷，如此形成惡性循環(huán)。一個(gè)多靶點(diǎn)作用的藥物可起到全身協(xié)調(diào)作用，從多方面保護(hù)腎臟，改善NS的預(yù)后。目前，還無臨床證據(jù)表明人參皂苷Rg1對(duì)NS有治療作用，但它在實(shí)驗(yàn)中發(fā)揮的藥理效應(yīng)預(yù)示了其運(yùn)用于NS的前景，并且為發(fā)掘其他中藥有效成分用于NS的治療提供思路。

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