關(guān)悅綜述，喬虹審校

0 引言

DN是糖尿病常見而嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，是終末期腎功能衰竭的主要原因之一，也是2型糖尿病患者發(fā)生心腦血管病變的危險(xiǎn)因素，其病因?yàn)槎喾N因素綜合作用所致。Hcy是一種反應(yīng)性血管損傷氨基酸，與DN發(fā)病及進(jìn)展之間存在著相關(guān)性。研究Hcy是否作為DN的危險(xiǎn)因素促進(jìn)了疾病的發(fā)生、發(fā)展，從而為防止DN的發(fā)生和延緩其進(jìn)展提出新的方法。本文就Hcy與DN的研究進(jìn)展作一綜述。

1 Hcy的代謝

Hcy是一類含硫氨基酸，是體內(nèi)甲硫氨酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物。甲硫氨酸在轉(zhuǎn)甲基之前必須與ATP作用，生成S-腺苷甲硫氨酸(s-adenosyl methionine，SAM)。SAM在甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下，可將甲基轉(zhuǎn)移給甲基受體生成S-腺苷Hcy，后者進(jìn)一步脫去腺苷，生成Hcy。正常人體內(nèi)有2種形式存在，一般以蛋白結(jié)合形式存在，約70%～80%，游離型很少，約1%。不論結(jié)合形式還是游離形式的Hcy，統(tǒng)稱為總Hcy。

Hcy在體內(nèi)主要通過(guò)3種途徑進(jìn)行代謝，①甲基化途徑:Hcy接受N5-甲基四氫葉酸提供的甲基，重新生成甲硫氨酸，參與甲硫氨酸循環(huán)。催化此反應(yīng)的是甲硫氨酸合成酶，其輔酶是維生素B12。②轉(zhuǎn)硫途徑:Hcy通過(guò)胱硫醚合酶催化，與絲氨酸縮合生成胱硫醚，后者進(jìn)一步生成半胱氨酸和α-酮丁酸。③直接途徑:Hcy由細(xì)胞內(nèi)直接釋放到細(xì)胞外基質(zhì)中。

2 影響Hcy水平的因素

2.1 遺傳因素人體胱硫醚β合成酶、N-5甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)甲基酶、甲硫氨酸合成酶、甲硫氨酸合成酶還原酶等酶的基因突變，引起酶的活性改變，從而導(dǎo)致高Hcy血癥。

2.2 生活因素長(zhǎng)期飲酒、過(guò)度飲用無(wú)過(guò)濾的咖啡、吸煙、高甲硫氨酸飲食等均導(dǎo)致清Hcy水平升高。當(dāng)飲食中缺乏維生素B6、維生素B12、葉酸等B族維生素時(shí)，會(huì)引起Hcy。

2.3 藥物因素一些影響B(tài)族維生素的藥物可以影響Hcy濃度?？R西平、苯妥英納、煙酸、異煙肼、酰胺咪嗪等可使Hcy升高;葉酸、維生素B12可降低Hcy濃度［1－2］。

2.4 年齡因素40歲之前，人血漿Hcy相對(duì)穩(wěn)定，但隨著年齡的增長(zhǎng)，Hcy水平呈上升趨勢(shì)，尤其是70歲以上者上升趨勢(shì)更明顯［3］。

2.5 其他疾病因素有些臨床疾病會(huì)影響Hcy代謝。如:腎功不全、甲狀腺功能低下、惡性貧血、雌激素缺乏、肥胖等。

3 Hcy與DN的關(guān)系

糖尿病的病程中始終伴有胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足，而胰島素作為參與合成代謝的激素，對(duì)Hcy代謝具有重要調(diào)節(jié)意義，可能導(dǎo)致Hcy水平改變。

DN的病變主要是毛細(xì)血管間腎小球硬化癥。由于早期腎體積增大和腎小球?yàn)V過(guò)率增高，糖尿病患者Hcy水平可低于正常人，隨著血管疾病的進(jìn)展或腎小球?yàn)V過(guò)率(glonerular filtration rate，GFR)的下降可致Hcy水平升高。血清Hcy與糖尿病患者腎臟功能的指標(biāo)呈明顯相關(guān)，尿微量清蛋白水平及血清Hcy水平隨DN的發(fā)生及其嚴(yán)重程度逐漸升高［4］。并發(fā)DN時(shí)腎功能損害影響了Hcy代謝和清蛋白排泄率，從而引起高Hcy血癥［5］。多數(shù)研究認(rèn)為高Hcy血癥與清蛋白排泄率和DN有關(guān)，Hcy促進(jìn)了2型糖尿病患者的微量清蛋白尿的進(jìn)展［6］。Hcy與缺血性心臟病的發(fā)生率及微量清蛋白尿呈明顯正相關(guān)性［7］。但有報(bào)道認(rèn)為，高Hcy血癥是DN繼發(fā)的結(jié)果，糖尿病患者出現(xiàn)腎臟病變時(shí)，隨著腎臟細(xì)胞功能的減退，尿蛋白不斷的增加，從而出現(xiàn)Hcy代謝的異常，繼而引起其血濃度的增高。

已有研究顯示DN的發(fā)生發(fā)展與遺傳有關(guān)。MTHFR基因突變有10余種，C677T是最常見變異之一，該位點(diǎn)因基因突變與2型DN有關(guān)［8－9］。因位點(diǎn)突變改變氨基酸排列，使MTHFR的活性和耐熱性受損，從而影響Hcy的再甲基化，導(dǎo)致血漿總同型半胱氨酸(total homocysteine，tHcy)升高，可能是DN發(fā)生的一個(gè)遺傳危險(xiǎn)因素。

4 高Hcy血癥可能致DN血管病變的發(fā)病機(jī)制

4.1 氧化應(yīng)激反應(yīng)氧化應(yīng)激是動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)十分有害的致病因素。氧化應(yīng)激通過(guò)破壞線粒體功能障礙產(chǎn)生活性氧簇介導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化，從而促進(jìn)DN的發(fā)生發(fā)展［10］。Hcy在代謝過(guò)程中，Hcy上的自由巰基氧易發(fā)生氧化而產(chǎn)生活性氧，這些活性氧直接損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙。Hcy加強(qiáng)了低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)自身氧化，產(chǎn)生氧化的LDL(OX-LDL)，OXLDL能促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增值，引起平滑肌細(xì)胞分泌大量的纖維蛋白以形成粥樣斑塊的纖維帽。Hcy還可通過(guò)特異性抑制谷胱甘肽過(guò)氧化物酶等多種抗氧化酶的活性，削弱機(jī)體抗氧化功能，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)。谷兆俠等［11］的研究提示Hcy可刺激機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，其作用可能與Hcy抑制GSH的合成生成有關(guān)。

4.2 對(duì)NO的影響NO是血管內(nèi)皮釋放的重要生理活性物質(zhì)。內(nèi)皮源性的NO可與Hcy迅速結(jié)合，阻止Hcy自氧化產(chǎn)生H2O2。由于Hcy損傷內(nèi)皮細(xì)胞，不能釋放或減少釋放NO，從而不能解除Hcy的毒性，造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷的惡性循環(huán)，增加血NO濃度可降低血總Hcy水平［12］。

4.3 炎癥反應(yīng)研究顯示，由細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的各個(gè)階段都起重要作用。大量的研究表明內(nèi)皮炎癥誘導(dǎo)黏附分子表達(dá)，促進(jìn)包括單核細(xì)胞、T細(xì)胞在內(nèi)的白細(xì)胞趨化、聚集和黏附，損傷血管內(nèi)皮和管壁。白細(xì)胞介素作為一種多功能的促炎性細(xì)胞因子，既能誘導(dǎo)急性期蛋白的產(chǎn)生，又是淋巴細(xì)胞重要的激活劑，同時(shí)還能促平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cell，SMC)增殖和血小板釋放。Hcy能促進(jìn)平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞分泌炎癥因子，如:白細(xì)胞介素-8，單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1等［13］。

4.4 甲基化反應(yīng)Hcy作為甲硫氨酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物，參與甲基化反應(yīng)。Hcy的蓄積造成S-腺苷Hcy的蓄積，腺苷酸存在的條件下，s-腺苷Hcy是SAM-甲基轉(zhuǎn)移酶的強(qiáng)效抑制劑。高Hcy血癥時(shí)，干擾了細(xì)胞的正常甲基化反應(yīng)。

5 展望

DN患者體內(nèi)Hcy等濃度升高，可能是DN發(fā)生發(fā)展的重要原因。通過(guò)抑制Hcy生成、促進(jìn)Hcy代謝、對(duì)抗Hcy作用3個(gè)方面可能會(huì)干預(yù)DN的發(fā)生發(fā)展。目前增加葉酸、維生素B12取得了較好的效果。但要明確機(jī)制減緩DN的病程過(guò)程，還有很多防治工作要完成，如控制高血糖;控制高血壓;限制飲食蛋白質(zhì)攝入，以攝入優(yōu)質(zhì)蛋白為主、限鹽、透析和移植等。

［1］卜瑞芳，鄧振霞，許嵐，等.血漿同型半胱氨酸水平與2型糖尿病周圍神經(jīng)病變關(guān)系的探討［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2005，18(12):1113-1119.

［2］韓愛忠，胡兵，汪俊軍.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系.［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2009，22(8):866-870.

［3］米文育，林延鵬.血清同型半胱氨酸的研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2007，13(15):1185-1187.

［4］何雪梅，蔣洪敏.血清同型半胱氨酸、胱抑素C及尿微量白蛋白聯(lián)合檢測(cè)在糖尿病早期腎病中的意義［J］.實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2010，17(1):41-43.

［5］Cho EH，Kim EH，Kim WG，et al.Homocysteine as a risk factor for development of microalbuminuria in type 2 diabetes［J］.Korean Diabetes，2010，34(3):200-206.

［6］Kassab A，Ajmi T，Issaoui M，et al.Homocysteine enhances LDL fatty acid peroxidation，promoting microalbuminuria in type 2 diabetes［J］.Clin Bioehem，2008，45(5):476-480.

［7］Rudy A，Kowalska I，Straczkowski M，et al.Homocysteine concentrations and vascular complications in patients with type 2 diabetes［J］.Diabetes Metab，2005，31(2):112-117.

［8］Mtiraoui N，Ezzidi I，ChaiebM，et al.MTHFR C677T and A1298C gene polymor phis ms and hyperhomocysteinemia as risk fact ors of diabetic nephr opathy in type 2 diabetes patients［J］.Diabetes Res Clin Pract，2007，75(1):99-106.

［9］岳紅.同型半胱氨酸及其代謝酶基因多態(tài)性與DN的關(guān)系［DB］.中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)，2007.

［10］沈莉敏，吳晨光.氧化應(yīng)激及其介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡在DN中的作用［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2008，21(11):1222-1225.

［11］谷兆俠，張俊河，張煜，等.同型半胱氨酸促氧化作用機(jī)制探討［J］.醫(yī)藥論壇雜志，2008，29(5):16-18.

［12］Cassone Faldetta M，Laurenti O，Desideri G，et al.L-arginine infusion decrease plasma total homocysteine concentrations through increased nitric oxide production and decreased oxidative status in TypeⅡdiabetic patients［J］.Diabetologia，2002，45(8):1120-1127.

［13］石藴琦，張靜生，李彤，等.同型半胱氨酸的致動(dòng)脈粥樣硬化作用［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)工程，2008，16(1):63-66.