梅曉亮綜述，趙建寧審校

0 引言

骨科創(chuàng)傷后深靜脈血栓形成(traumatic deep venous thrombosis，TDVT)是指繼發(fā)于骨科創(chuàng)傷或手術(shù)的靜脈血栓性疾病，其中，尤以下肢DVT在骨科臨床較為常見(jiàn)。據(jù)美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)報(bào)道［1］，骨科大手術(shù)后深靜脈血栓總發(fā)生率如下:人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)42%～57%，人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)41%～85%，髖部骨折手術(shù)46%～60%。盡管DVT發(fā)生率很高且易引起不良后果，但目前其詳盡發(fā)生機(jī)制不清楚。近年來(lái)，炎癥與靜脈血栓形成的關(guān)系受到關(guān)注。本文就DVT與炎性因子的相關(guān)性的研究進(jìn)展綜述如下。

1 血栓形成的機(jī)制

血栓形成的發(fā)生機(jī)制一般認(rèn)為與血管壁損傷、血流緩慢和高凝狀態(tài)3個(gè)致病因素有關(guān)［2］:

1.1 血管壁因素血管內(nèi)皮損傷后膠原暴露，促使血小板凝聚并釋放抗凝因子，引發(fā)血管內(nèi)凝血。或由受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子，通過(guò)外源性凝血活酶生成途徑發(fā)生凝血。

1.2 血流因素血流速度變慢、淤滯是血栓形成的重要機(jī)制。骨折后的固定制動(dòng)及長(zhǎng)期臥床導(dǎo)致靜脈受壓，血流減慢。創(chuàng)傷后也易于出現(xiàn)血流紊亂形成渦流，血小板在渦流內(nèi)滯留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，均可促進(jìn)血栓形成。

1.3 血液高凝狀態(tài)骨折創(chuàng)傷及應(yīng)激反應(yīng)可引起廣泛性組織缺血、缺氧及損傷，致使多種促凝物質(zhì)進(jìn)入血液，超過(guò)血液抗凝或組織清除能力，使血液處于高凝狀態(tài)。

最新研究表明:動(dòng)脈性血栓形成的主要發(fā)生機(jī)制為血管壁損傷、血小板激活和內(nèi)源性凝血途徑的啟動(dòng)，相關(guān)研究已達(dá)分子水平。目前對(duì)靜脈血栓形成機(jī)制的研究仍停留在臨床觀察和流行病學(xué)水平。臨床觀察和流行病學(xué)調(diào)查后確定的危險(xiǎn)因素對(duì)評(píng)估患者靜脈血栓的發(fā)生率有一定幫助，但對(duì)形成新的、有效的預(yù)防和治療靜脈血栓措施意義不大，有必要對(duì)DVT發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入細(xì)致的了解。

2 炎性因子

炎癥是臨床常見(jiàn)的病理過(guò)程，是機(jī)體對(duì)損傷因子的病理性防衛(wèi)反應(yīng)，也是最重要的保護(hù)性反應(yīng)?，F(xiàn)代病理學(xué)將炎癥定義為具有血管系統(tǒng)的活組織對(duì)損傷因子發(fā)生的以防御為主的反應(yīng)。因此，炎癥是以損傷起始，痊愈告終的復(fù)雜病理過(guò)程［3］。炎癥反應(yīng)除直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞外，還可通過(guò)一系列化學(xué)因子即炎性介質(zhì)(inflammatory mediator)介導(dǎo)對(duì)組織的損傷［4］。炎性介質(zhì)來(lái)源于細(xì)胞或血漿，細(xì)胞因子和化學(xué)因子在炎癥反應(yīng)中起重要作用。Grassme等［5］提出在創(chuàng)傷早期，細(xì)胞釋放炎性因子是機(jī)體對(duì)損傷的應(yīng)激反應(yīng)，是機(jī)體代償機(jī)制的一部分。機(jī)體在損傷因素作用下激活單核-巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等形成細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)并相互作用，產(chǎn)生細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)效應(yīng)。根據(jù)其作用及產(chǎn)生時(shí)間分為2類(lèi)［6］:①促炎癥細(xì)胞因子或前炎癥細(xì)胞因子，如IL-1β、IL-6、IL-8、TNF、前列腺素(prosta glandin，PG)、環(huán)氧合酶(cycloxygenease，COX)等，主要引起組織損傷，刺激繼發(fā)性炎性介質(zhì)的釋放。②抗炎癥細(xì)胞因子或遠(yuǎn)期細(xì)胞因子，如IL-4、IL-10、IL-13、IL-1受體拮抗劑(IL-1 receptor antagonist，IL-Ira)等，可平衡前者的損傷效應(yīng)，抑制其產(chǎn)生。

3 炎癥與血栓的相關(guān)性

炎癥和血栓形成均為臨床常見(jiàn)的病理狀態(tài)。在對(duì)靜脈血栓形成機(jī)制研究的過(guò)程中，F(xiàn)erraccioli等［7］指出，組織學(xué)觀察血栓形成早期血管壁上有中性粒細(xì)胞滲出，隨后出現(xiàn)單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，血栓形成過(guò)程伴隨急性炎癥向慢性炎癥轉(zhuǎn)化的過(guò)程。深入研究發(fā)現(xiàn)炎癥與血栓形成之間存在網(wǎng)絡(luò)關(guān)系［8－9］。炎癥促進(jìn)高凝狀態(tài)，而血栓形成中的產(chǎn)物也可引起炎癥。一般公認(rèn)TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10等炎性因子與血栓形成關(guān)系較為密切。

3.1 TNF-α作為一種重要的免疫介質(zhì)和促炎癥因子，TNF-α主要來(lái)源于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞［10－11］。其半衰期很短，但其短暫出現(xiàn)可誘發(fā)機(jī)體代謝和血流動(dòng)力學(xué)明顯變化，促進(jìn)炎性介質(zhì)生成，啟動(dòng)炎癥因子級(jí)聯(lián)效應(yīng)。TNF-α還可激活凝血及補(bǔ)體系統(tǒng)，促進(jìn)黏附分子、前列腺素E(PGE)、血小板刺激因子(PAF)、糖皮質(zhì)激素的釋放和表達(dá)［12］。張春強(qiáng)等［13］用血管鉗夾加固定制動(dòng)的方法建立創(chuàng)傷性深靜脈血栓形成的動(dòng)物模型，探討創(chuàng)傷后炎癥反應(yīng)與創(chuàng)傷性深靜脈血栓形成之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)TNF-α在創(chuàng)傷即刻明顯升高，然后迅速下降，說(shuō)明TNF-α為創(chuàng)傷后機(jī)體反應(yīng)的主要上游因子，是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)最早產(chǎn)生的的炎癥介質(zhì)之一，但與創(chuàng)傷后深靜脈血栓形成并無(wú)直接聯(lián)系。

3.2 IL-1包括IL-1α、IL-lβ及其拮抗劑IL-lra，是一組由激素樣肽類(lèi)物質(zhì)組成的單核因子，最主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，也可由上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生［14］。IL-1的主要生物學(xué)作用包括:①發(fā)熱作用。IL-1是一種重要的發(fā)熱因子，炎癥患者所出現(xiàn)的熱型與IL-1的生成動(dòng)態(tài)極為一致。但是炎癥與IL-1所引起的發(fā)熱都可被COX抑制劑吲哚美辛抑制。因此，IL-1的發(fā)熱作用是IL-1發(fā)出的信號(hào)經(jīng)轉(zhuǎn)換成PGE2后，再作用于中樞而引起的。②參與炎癥反應(yīng)。IL-1也是參與炎癥反應(yīng)最重要的細(xì)胞因子之一，其中IL-lβ在全身炎癥反應(yīng)中起核心作用［15］。IL-1能誘導(dǎo)出與TNF-α相似的生理和代謝改變，并與TNF-α具有相互協(xié)同作用［16］。③白細(xì)胞游出作用。白細(xì)胞從靜脈內(nèi)向組織游出，首先必須向血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附，IL-1即是引起此現(xiàn)象的重要因子。IL-1作用于內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞表面合成內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子(edothelial adhesion molecule，ELAM)。ELAM可與白細(xì)胞表面的CD11/CD18糖蛋白分子發(fā)生黏附，還可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞前促凝劑(porocgaulnat)活性上升。大量的IL-1釋放使活化的中性粒細(xì)胞聚集在血管壁上，刺激細(xì)胞的前凝血活性，產(chǎn)生多種類(lèi)似于毒血癥的血液和代謝異?，F(xiàn)象，促進(jìn)微血栓的形成［17］。IL-1還參與免疫應(yīng)答，具有一定的細(xì)胞修復(fù)作用。

3.3 IL-6IL-6是細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中一種重要的炎癥細(xì)胞因子，可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，又可作用于不同類(lèi)型的細(xì)胞，具有廣泛的生物學(xué)功能。其來(lái)源十分廣泛，除正常的T、B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等外，腫瘤細(xì)胞也可以合成和分泌IL-6［18－19］。在創(chuàng)傷和修復(fù)過(guò)程中，IL-6不僅激活中性粒細(xì)胞，還可延遲吞噬細(xì)胞對(duì)衰老和喪失功能的中性粒細(xì)胞的吞噬，加劇創(chuàng)傷后炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，促進(jìn)創(chuàng)傷后全身炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生。另一方面，IL-6也能通過(guò)促進(jìn)sTNFR和IL-1R2的釋放，減弱TNF-α和IL-1作用，起抗炎作用。作為極重要的前炎癥介質(zhì)，在創(chuàng)傷后很快釋放入血循環(huán)，可作為創(chuàng)傷嚴(yán)重程度的指標(biāo)，有助于較早地了解全身炎癥狀況。其變化趨勢(shì)與創(chuàng)傷性深靜脈血栓形成、演化的過(guò)程一致，可能作為創(chuàng)傷后深靜脈血栓預(yù)測(cè)或預(yù)后判斷的監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一［20］。

3.4 IL-10主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，Th0細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞也可產(chǎn)生。其主要功能是抑制多種促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制Th1細(xì)胞的應(yīng)答，還可間接抑制NK細(xì)胞活性等，是抗炎癥反應(yīng)中最重要的因子之一［21］。一般認(rèn)為嚴(yán)重創(chuàng)傷時(shí)IL-10合成與釋放水平顯著增加，與創(chuàng)傷后免疫功能麻痹具有非常密切的關(guān)系。近年來(lái)，對(duì)創(chuàng)傷時(shí)Th1/Th2亞群比例改變機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，IL-10可使Th1亞群的增殖分化能力減弱，同時(shí)可顯著促進(jìn)Th2細(xì)胞的大量增殖，并促進(jìn)Th2細(xì)胞自分泌大量IL-10，再對(duì)Th1細(xì)胞增殖和活化產(chǎn)生進(jìn)一步的抑制作用［22］。創(chuàng)傷即刻及早期，Th1亞群細(xì)胞因子如IL-1、IL-6等表達(dá)占據(jù)主導(dǎo)地位，而Th2亞群的細(xì)胞因子如IL-10的表達(dá)很低，不足以對(duì)抗Th1亞群細(xì)胞因子的作用，表現(xiàn)組織損傷加重和創(chuàng)傷性深靜脈血栓形成。因此，IL-10在創(chuàng)傷后炎癥反應(yīng)過(guò)程中主要發(fā)揮抗炎癥的作用，伴隨促炎癥細(xì)胞因子出現(xiàn)，并在炎癥反應(yīng)中表達(dá)增強(qiáng)，IL-10與Th1細(xì)胞因子之間的平衡決定創(chuàng)傷后深靜脈血栓形成的預(yù)后。

4 結(jié)語(yǔ)

目前認(rèn)為炎癥與TDVT的形成和發(fā)展過(guò)程密切相關(guān)。而促炎癥因子如IL-1β、IL-6等可能在促進(jìn)TDVT的發(fā)生并維持血栓持續(xù)存在過(guò)程中起作用，而抗炎癥因子如IL-10、IL-2等能拮抗創(chuàng)傷后過(guò)度的炎癥反應(yīng)。二者之間的失衡可能是TDVT發(fā)生的重要原因之一。早期發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓的形成趨勢(shì)，加以控制，對(duì)其治療和預(yù)后具有一定的意義。因此，明確何種炎癥因子或相關(guān)介質(zhì)可作為檢測(cè)早期微血栓形成的標(biāo)志物，值得進(jìn)一步研究。

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