任 翔 綜述，胡書海 審校

(大連醫(yī)科大學 口腔醫(yī)學院，遼寧 大連 116044)

種植體周圍炎是指發(fā)生在正常行使功能的骨性結合種植體周圍組織的慢性進展性炎癥， 可使種植體周圍支持骨喪失，形成種植體周袋，最終因種植體松動脫落而導致種植失敗。在不同種植系統(tǒng)中的發(fā)病率約為4%～15%[1]，但其病因和發(fā)病機制尚未完全明確。學者們對種植體周圍炎齦溝液(peri-implants sulcular fluid，PISF)中的細胞因子在炎癥性反應中的作用進行了探討。近年來研究表明，白細胞介素(interleuk in，IL)1是造成種植體周圍軟、硬組織損害的重要細胞因子之一。

1 種植體周圍炎

種植體與周圍骨組織在骨性結合后,其與骨組織間缺少了天然牙根的重要結構——牙周膜。與天然牙牙周組織相比，種植體頸部周圍組織上皮的細胞層數較少，細胞排列疏松，基板與半橋粒附著薄弱；種植體周圍組織中的膠原纖維相對于牙周膜含量較高，成纖維細胞及血管分布較少，這種界面結構對種植體周圍致病菌的防御能力較差，易被種植體周圍致病菌產生的內毒素及其代謝產物侵襲，引發(fā)的炎癥反應較弱，病變組織不易被修復。

伴隨菌斑積聚而來的細菌感染是導致種植體周圍炎的最主要因素，影響種植牙周圍軟硬組織健康的微生物,主要集中在革蘭氏陰性厭氧菌和螺旋體[2]。研究認為，種植體周圍炎是種植后細菌再定植過程中的一種菌群失調癥，是宿主對種植治療和微生物等因素的炎癥性反應。

2 IL-1家族

IL-1是一種具有廣泛生物學活性的細胞因子，主要由單核細胞和巨噬細胞產生，作用于機體多個系統(tǒng)，可參與免疫調節(jié)、介導炎性反應及致熱作用,亦可介導多種病理損害。IL-1家族由IL-1α、IL-1β、IL-1ra、IL-1 I型受體和IL-1 II型受體5種成分組成。IL-1α、IL-1β、IL-1ra是3種結構相似的多肽，IL-1α、IL-1β兩種蛋白識別相同靶細胞上的受體，并產生相同的生物學效應。IL-1ra是與IL-1α、IL-1β競爭IL-1受體的一種多肽，通過阻斷IL-1與其表面受體結合而抑制IL-1活性。IL-1有兩種受體，即I型受體和II型受體，IL-1主要是通過細胞表面的受體起作用，其絕大多數生物學功能是通過I型受體介導，I型受體既可識別IL-1α，又能識別IL-1β。

IL-1作為牙周免疫應答中重要的炎性因子，在牙周組織生理和病理過程中發(fā)揮著重要的作用。齦溝中多種與牙周炎有關的革蘭氏陰性菌均能介導IL-1產生。研究顯示，IL-1在牙周炎性反應和免疫應答過程中，能夠激活淋巴細胞、巨噬細胞和內皮細胞，介導前列腺素的釋放，通過增強纖溶蛋白酶原和金屬蛋白酶基因的表達，導致炎性細胞聚集、纖維組織溶解、骨組織脫礦，是造成牙周組織損害的重要細胞因子之一。由于在微生物學和臨床病理表現方面種植體周圍炎與牙周炎極其相似，很多學者認為，宿主對種植治療和微生物等因素的炎性反應激活和釋放了一些細胞因子(如IL-1等)，這些因子的產生增加了破骨細胞的活性，從微觀上調節(jié)骨形成和骨吸收的過程，從而引起種植體周圍炎。

3 齦溝液IL-1水平與種植體周圍炎

IL-1等細胞因子均通過旁分泌、自分泌調節(jié)免疫細胞，促進破骨細胞的活性，參與炎性過程，導致組織破壞。鑒于種植體周圍炎與天然牙周炎的相似性，學者們對種植體周圍炎患者種植體周圍齦溝液中IL-1的水平進行了檢測，并試圖將其作為評價種植體周圍組織健康程度和種植體周圍炎治療效果的標準。

Perala等[3]利用細胞培養(yǎng)法，發(fā)現種植體可以刺激人外周血單核細胞產生IL-1β，認為少量的IL-1β利于種植體周圍骨組織的改建，而高水平的IL-1β恐與炎癥有關。之后的研究也報道了在患有種植體周圍炎的齦溝液中IL-1β的聚集量增高，并且指出齦溝液中IL-1β可作為種植體周圍炎癥的標志物[4-5]。Panagakos等[6]研究結果認為對齦溝液中細胞分子的測定，不僅是診斷種植體周圍炎的有效工具，同時也是對伴有進行性骨喪失的種植體周圍炎治療效果的檢測手段。通過對失敗種植體及其周圍組織進行免疫組化研究也顯示IL-1α水平較正常牙周組織顯著增高。Javed等[7]研究中指出，與對照組相比患有種植體周圍炎齦溝液中IL-1β不僅顯示高水平，而且IL-1基因多態(tài)性與種植體周圍炎呈正相關。但是，Hultin[8]研究小組在對健康和患病種植體周圍齦溝液中IL-1β水平進行檢測時發(fā)現并無差異，認為IL-1與種植體周圍炎沒有關聯。

4 IL-1基因多態(tài)性與種植體周圍炎

遺傳因素在人類很多疾病發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，一些特定的基因決定了疾病的易感性。很多研究已表明，個體對牙周病的敏感性由遺傳因素決定，其中IL-1基因家族的多態(tài)性增加了宿主對疾病的易感性，可以用來評價牙周疾病的危險性。多位學者研究認為[6,13]，IL-1β的水平是種植體周圍炎病因學研究的有用指標，提示種植體周圍炎的發(fā)病與牙周炎遺傳機制相似。Laine等[10]發(fā)現，IL-1 RN在調節(jié)牙周組織炎癥反應方面起重要作用。選擇120名高加索人為對象，對其中71 例種植體周圍炎患者(實驗組)和49例種植體健康患者(對照組)進行基因多態(tài)性對比研究，結果IL-1 RN等位基因2被發(fā)現在實驗組和對照組間差異有顯著性意義，確定IL-1 RN等位基因2攜帶者與種植體周圍炎相關，并推測是種植體周圍炎的高危因素之一。國內學者的研究顯示，攜帶IL-1 B-511等位基因Ⅱ/Ⅱ與早期種植體邊緣性骨喪失有關聯，其結論是漢族人群中純合子IL-1B攜帶者的骨組織大量喪失的原因在于炎性因子IL-1β的大量產生[11]。這與Shimpuku等[12]的研究結果相一致。最近，有研究者將155名高加索葡萄牙人種植患者分為成功組和未成功組，通過提取患者口腔黏膜的DNA，利用PCR法對其基因多態(tài)性進行了對比分析，發(fā)現IL-1A等位基因1與2和IL-1B等位基因1與2均與種植體成功與否密切相關[13]。而Lachmann等[14]選擇29例種植患者(其中11例患有種植體周圍炎)進行研究，用ELISA法檢測每個被選種植體(每例患者選擇一個種植體)每個部位IL-1B、纖溶酶原激活物抑制劑II 和前列腺素E2的齦溝液體積濃度。對這3種物質和溝液流速的關系進行線性回歸分析，檢測IL-1A和IL-1B基因型對種植體周健康狀況和生化炎癥狀態(tài)的可能影響。結果提示，IL-1基因多態(tài)性對于種植體齦溝免疫應答的作用極小，針對已出現種植體周圍炎的病變部位這一影響似乎很局限。Melo等[15]的最新研究也認為IL-1基因多態(tài)性對種植體周疾病沒有影響。

Andreiotelli等[16]總結認為，吸煙與IL-1陽性基因型基因多態(tài)性之間存在協(xié)同效應，可顯著增加種植體喪失的比率。Feloutzis 等[17]選擇了90 例種植患者，在修復治療完成后和復查時采用數字化測量種植體周圍骨水平的變化情況，同時測定基因型，研究IL-1基因多態(tài)性與種植體周圍骨吸收的關系。研究結果顯示，不吸煙和重度吸煙人群中，基因型陽性患者種植體周圍的絕對骨水平和每年吸收量存在顯著差異，但基因型陰性者則無顯著差異。這一結果提示，白細胞介素基因型與吸煙聯系在一起時，種植體周圍骨吸收的危險性可能大大增加。Gruica 等[18]的回顧性調查研究認為，雖然對于非吸煙人群，其IL-1基因型與種植體周圍炎無顯著關系；但對于重度吸煙人群，IL-1陽性基因型與種植體并發(fā)癥存在明顯相關性。

在本綜述引用的文獻中，多數研究由于研究對象數量過少，無法得出一個有統(tǒng)計學意義的結論，而其它的研究又因其自身設計存在缺欠，致使最終結果的可靠性在一定程度上受到質疑。為了證實這一觀點，尚需通過臨床實驗深入研究。

[1] 宿玉成. 現代口腔種植學[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2004. 399-400.

[2] 楊曉峰, 趙士芳, 陳莉麗. 種植體周圍炎齦下優(yōu)勢厭氧菌群的研究[J]. 口腔頜面外科雜志, 1999, 9(2):116-118.

[3] Perala DG, Chapman RJ, Gelfand JA, et al. Relative production of IL-1 beta and TNF alpha by mononuclear cells after exposure to dental implants[J]. J Periodontol, 1992, 63(5):426-430.

[4] Curtis DA, Kao R, Plesh O, et al. Crevicular fluid analysis around two failing dental Implants: a clinical report[J]. J Prosthodont, 1997, 6(3):210-214.

[5] Murata M, Tatsumi J, Kato Y, et al. Osteocalcin, deoxypyridinoline and interleukin-1 beta in peri-implant crevicular fluid of patients with peri-implantitis[J]. Clin Oral Implants Res, 2002, 13(6):637-643.

[6] Panagakos FS, Aboyoussef H, Dondero R, et al. Detection and measurement of inflammatory cytokines in implant crevicular fluid: a pilot study[J]. Int J Oral Maxillofac Implants, 1996, 11(6):794-799.

[7] Javed F, Al-Hezaimi K, Salameh Z, et al. Proinflammatory cytokines in the crevicular fluid of patients with peri-implantitis[J]. Cytokine, 2011, 53(1):8-12.

[8] Hultin M, Gustafsson A, Hallstr?m H, et al. Microbiological findings and host response in patients with peri-implantitis[J]. Clin Oral Implants Res, 2002, 13(4):349-358.

[10] Laine ML, Leonhardt A, Roos-Jansaker AM, et al. IL-1RN gene polymorphism is associated with peri-implantitis[J]. Clin Oral Implants Res, 2006, 17(4):380-385.

[11] Lin Y, Huang P, Lu X, et al. The relationship between IL-1 gene polymorphism and marginal bone loss around dental implants[J]. J Oral Maxillofac Surg, 2007, 65(11):2340-2344.

[12] Shimpuku H, Ohura K. Association of interleukin-1 gene polymorphisms with adult periodontitis[J]. J Osaka Dental University, 2001, 35(2):99-104.

[13] Vaz P, Gallas MM, Braga AC, et al. IL1 gene polymorphisms and unsuccessful dental implants[J]. Clin Oral Implants Res, 2011, Nov 10. doi: 10.1111/j.1600-0501.2011.02322.x.

[14] Lachmann S, Kimmerle-Muller E, Axmann D, et al. Associations between peri-implant crevicular fluid volume, concentrations of crevicular inflammatory mediators, and composite IL-1A-889 and IL-1B+3954 genotype. A cross-sectional study on implant recall patients with and without clinical signs of peri-implantitis[J]. Clin Oral Implants Res, 2007, 18(2):212-223.

[15] Melo RF, Lopes BM, Shibli JA, et al. Interleukin-1β and Interleukin-6 Expression and Gene Polymorphisms in Subjects with Peri-Implant Disease[J]. Clin Implant Dent Relat Res, 2011 Mar 17. doi: 10.1111/j.1708-8208.2010.00325.x.

[16] Andreiotelli M, Koutayas S, Madlanos P, et al. Relationship between interleukin-1 genotype and peri-implantitis: A literature review[J]. Quintessence Int, 2008, 39:289-298.

[17] Feloutzis A, Lang NP, Tonetti MS, et al. IL-1 gene polymorphism and smoking as risk factors for peri-implant bone loss in a well-maintained population[J]. Clin Oral Implants Res, 2003, 14(1):10-17.

[18] Gruica B, Wang HY, Lang NP, et al. Impact of IL-1 genotype and smoking status on the prognosis of osseointegrated implants[J]. Clin Oral Implants Res, 2004, 15(4):393-400.