溫紹艷， 王 欣， 曹旭晨

前哨淋巴結(sentinel lymph node, SLN)是原發(fā)腫瘤淋巴引流的第一個站，是發(fā)生淋巴結轉移必經(jīng)的第一站淋巴結。1992年，Morton等[1]證明了在黑色素瘤患者術中應用淋巴造影尋找SLN具有較高的準確性。Kraq等[2]首先將SLNB引入乳腺癌的外科治療，因其創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少而引起人們廣泛關注，之后Albertini等[3]將生物染料法聯(lián)合放射性核素示蹤法應用于乳腺癌SLNB，獲得檢出率92%、準確率100%的結果，且無假陰性。近十年來許多研究已經(jīng)證實了SLNB能準確反映腋窩淋巴結狀態(tài)，并已確定了SLNB在早期乳腺癌中應用的最佳方法[4]。目前，對早期乳腺癌患者手術中以SLNB取代腋窩淋巴結切除術(axillary lymph node dissection,ALND)已經(jīng)成為標準的治療模式。

另一方面，新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)也越來越多的應用于乳腺癌的治療。首先NAC提高了乳腺癌患者行保乳手術的可能性；其次NAC是活體的藥敏試驗，以便選擇敏感的化療方案[5]。近年來，SLNB的適應證逐步擴大，之前有認為NAC是SLNB的禁忌證，但也有許多研究[6-12]報道在NAC前后行SLNB可獲得較高的準確性。本文圍繞NAC前后行SLNB的可行性以及SLNB的最佳時機進行綜述。

1 新輔助化療前行前哨淋巴結活檢

NAC前行SLNB的優(yōu)點是可以對化療前ALN狀態(tài)提供準確的評估，有助于制定新輔助化療方案和決定是否進行術后局部放射治療。關于NAC前行SLNB的報道較少[7-8,13]。NAC前SLNB一般適用于原發(fā)腫瘤較大但臨床診斷無ALN轉移的乳腺癌患者。由于(1)NAC可導致淋巴管阻塞或纖維化從而改變淋巴引流路徑，因此會影響SLNB的準確性；(2)患者在接受NAC后ALN轉移灶可能會被清除，可能增加SLNB的假陰性率。但有兩項研究[14-15]表明，SLNB可在NAC前為腫瘤較大的乳腺癌患者提供準確的ALN評估。熟練的操作和豐富的經(jīng)驗可使NAC前SLNB檢出率達到100%[7-8,12]。

2 新輔助化療后行前哨淋巴結活檢

NAC后的腋窩淋巴結狀態(tài)具有非常重要的評估價值[16]。許多研究人員發(fā)現(xiàn)，NAC后腋窩淋巴結轉陰的乳腺癌患者相較未轉陰的患者具有更長的總生存期和無病生存期[17]。因此為了提高生存率，在決定術后輔助治療方案時NAC后腋窩淋巴結的狀態(tài)勢必成為重要的考慮因素。但考慮到化療有可能會破壞并改變腫瘤的淋巴引流路徑，在NAC后應用SLNB來預測腋窩淋巴結狀態(tài)仍不被推薦[18]。

目前，許多研究已經(jīng)證明了乳腺癌患者接受NAC后行SLNB具有很高的可行性和準確性[6,9-10]。運用乳暈旁注射染料的方法，約94%的患者可成功獲取SLN，假陰性率為12.1%[19]。有3個meta分析對NAC后行SLNB進行了研究，涉及數(shù)千例乳腺癌患者。其中兩個meta分析[11-20]的結果支持在NAC后行SLNB，因其具有與未行NAC組結果一致的高檢出率和低假陰性率。然而，另一個meta分析[21]得出的結果是NAC后行SLNB的假陰性率是10.5%，而未行NAC組的假陰性率為5%，因此不推薦將NAC后行SLNB作為標準治療方案。在這些meta分析中，對假陰性率的解釋存在差異。早先一些小樣本量的研究報道過NAC后行SLNB具有較高的假陰性率，然而目前更多的研究結果顯示不存在假陰性率。因為對于臨床診斷為淋巴結陰性的NAC后乳腺癌患者，醫(yī)生在對其行SLNB時需要具有豐富的經(jīng)驗才能得到較高的成功率和較低的假陰性率。Hunt等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，SLN 的檢出率與術者經(jīng)驗密切相關。如將此因素考慮在內，前面3個meta分析的結論是可以接受的，因為在大多數(shù)的研究中術者的經(jīng)驗都相對較少。在另一項[22]針對早期乳腺癌患者的meta分析中顯示：SLN的檢出率為96%，假陰性率為7.3%，這與前面提到的meta分析結果一致。另外，臨床診斷為腋窩淋巴結陽性的患者在接受NAC后，其SLNB假陰性率相比腋窩淋巴結陰性患者的SLNB假陰性率高，但無統(tǒng)計學差異[6, 10, 19]。

在NAC后行SLNB的優(yōu)勢之一是可以避免不必要的腋窩淋巴結清掃。有報道稱有20%～40%的乳腺癌患者在接受NAC后其ALN會發(fā)生降期[23]，但降期的患者SLNB假陰性率較高(16.7%)[24]。推測可能的原因是NAC后淋巴結發(fā)生降期的同時腫瘤也會因對化療的反應而縮小，使得腫瘤的淋巴引流路徑遭到破壞或改變。此外，如果NAC僅清除了SLN的轉移灶，而未清除其他淋巴結中的腫瘤細胞，則會導致假陰性的發(fā)生。如果這一問題不能得到解決，前哨淋巴結活檢很難常規(guī)應用于新輔助化療后的患者。此外，SLNB假陰性會導致錯誤的淋巴結分期，以及術后化療方案的不當選擇。而多數(shù)針對NAC后SLNB的研究均施行了ALND，故還需針對NAC后SLN陰性卻未行ALND的病例進行進一步的研究。

3 新輔助化療后二次前哨淋巴結活檢

對于NAC前SLN陽性的患者在乳腺癌手術中必須行ALND，即便是NAC已經(jīng)消除了ALN中的腫瘤細胞。Khan等[25]報道了NAC前SLNB陽性的患者二次前哨淋巴結活檢情況，研究顯示二次活檢的檢出率為97%，假陰性率為4.5%。Newman等[26]對53例NAC前細針活檢或SLNB為陽性的患者，在其NAC后再次行SLNB，結果有 17例(32%)無病灶殘留，二次SLNB的檢出率和假陰性率分別為98%和8%，與未行NAC患者的檢出率和假陰性率一致。ALN轉陰的患者其SLNB的準確性非常重要。如果假陰性率可以接受，即便NAC前淋巴結陽性的患者也可以不行ALND。然而如前所述，這部分患者的假陰性率卻相對較高。另一方面，目前的研究顯示NAC達到CR的患者其SLNB無假陰性。原因可能為這些患者的腋窩轉移淋巴結和前哨淋巴結轉移灶亦對NAC高度敏感，故極少產(chǎn)生假陰性。近三分之一的SLN陽性患者在二次SLNB中為淋巴結陰性，可避免ALND[25]。雖然二次SLNB彌補了NAC前行SLNB的不足，但是首次SLNB后的淋巴引流改變以及NAC帶來的淋巴引流路徑改變都會影響二次SLNB的準確性。

4 新輔助化療后前哨淋巴結活檢術中的快速冰凍

雖然此前絕大多數(shù)研究中對NAC后SLNB的患者均行腋窩淋巴結清掃術，但是將有越來越多接受NAC的乳腺癌患者通過SLNB結果來決定是否需要行腋窩淋巴結清掃。因此術中SLN情況的判定將變得更加重要，如術中SLN陽性，患者可直接進行ALND。

目前關于乳腺癌NAC后前哨淋巴結活檢術中冰凍(frozen-section，F(xiàn)S)病理檢查的研究較少[27-28]。盡管NAC會導致淋巴結或轉移灶的組織學改變(如纖維化、脂肪壞死、組織細胞蓄積、肉芽組織形成)，但是與未接受NAC的乳腺癌患者在SLNB中行FS的結果相比，基本一致。比如Shimazu等[27]比較了接受NAC和未接受NAC乳腺癌患者術中的FS病理結果，發(fā)現(xiàn)NAC組SLN冰凍病理檢查的敏感性、特異性和準確性分別為74%、100%和88%，而非NAC組分別為71%、99%、90%，結果接近。Rubio等[28]發(fā)現(xiàn)，NAC組的FS病理敏感區(qū)間在78.5%(微轉移或單個腫瘤細胞)到100%(大體轉移)之間，與非NAC組的結果無差異。因此我們認為，無論是否行NAC，術中SLN的FS病理結果都十分準確，藉此可使接受NAC的乳腺癌患者避免再次手術帶來的痛苦。

5 結語

SLNB對早期乳腺癌患者ALN分期的提示有突出優(yōu)勢，已經(jīng)成為標準的治療方式。如果前哨淋巴結陰性則可避免ALND及其帶來的術后并發(fā)癥。SLNB的另一個優(yōu)勢在于讓病理醫(yī)生專注于小標本，給出詳細的ALN狀況的病理報告。SLNB并非只用于ALN分期，也能使患者避免過度手術。SLNB也為接受NAC的患者帶來同樣的益處。然而此前多數(shù)的研究都未放棄ALND，尤其是NAC后的患者。在SLNB成為NAC的標準治療前，尚需大量關于前哨淋巴結陰性且未行ALND患者的長期研究。

NAC乳腺癌患者行SLNB的最佳時間仍存在爭議，檢出率是一個重要的影響因素。Jones 等[29]發(fā)現(xiàn)NAC前行SLNB的檢出率為100%，而NAC后行SLNB的檢出率為81%，最可能的一個原因就是化療導致腫瘤區(qū)域淋巴引流通路的改變。假陰性率是影響最佳時機選擇的另一個重要因素，因其可以導致錯誤的淋巴結分期并導致治療不足。然而，在NAC前行SLNB患者中假陰性率的提法并不恰當，因為ALND在NAC之后進行，化療可能改變ALN的狀態(tài)。因此，NAC前后SLNB假陰性率的比較結果并不能說明問題。此外，第11屆St.Gallen專家研討會上一致認為應在NAC后行SLNB[30]。

綜上所述，大量研究和meta分析證明了NAC后行SLNB具有較高的可行性和準確性。但為明確這一結論仍需進一步對NAC后SLNB陰性且未行ALNB的患者進行長期隨訪研究。雖然幾個研究都表明在NAC后行二次SLNB更有保證，但終因樣本量少，說服力不足，尚需進行大樣本量的臨床試驗和研究。

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