劉 江，龐 雁

綜述

惡性腫瘤骨轉移的診斷

劉 江，龐 雁

惡性腫瘤骨轉移的診斷對癌癥患者整體治療方案的選擇、制定以及疾病的預后、轉歸具有極其重要的臨床意義。常見方法有影像學檢查、相關腫瘤標記物檢測、骨代謝標志物檢測等。各種方法雖均有利弊，但適時組合應用可為臨床癌癥骨轉移的診治提供有力佐證?，F對近期惡性腫瘤骨轉移診斷的相關文獻進行簡要綜述。

惡性腫瘤;骨轉移;診斷方法

惡性腫瘤是危及人類健康的主要殺手之一。近年來，隨著其發(fā)病率的上升及診療水平的提高，病人生存期延長，骨轉移的發(fā)病率也呈逐年上升的趨勢。骨骼是繼肝臟、肺部之后第三個容易發(fā)生腫瘤轉移的部位，幾乎可發(fā)生于任何惡性腫瘤。尸檢證明[1]，約有70%～80%的惡性腫瘤會發(fā)生骨轉移，骨轉移已成為晚期癌癥患者主要并發(fā)癥之一。由骨轉移引發(fā)的骨痛、病理性骨折、骨髓衰竭、行動困難、神經壓迫癥狀以及高血鈣等并發(fā)癥，嚴重影響癌癥晚期患者的生存質量。骨轉移的明確診斷，對惡性腫瘤的分期、治療方案的制定以及預后判斷具有重要的意義。因此，早期診斷、積極治療、減少骨相關事件的發(fā)生，對于改善患者的預后，提高生活質量，延長生存時間是至關重要的。

1 惡性腫瘤骨轉移的發(fā)生機制

骨轉移瘤是指原發(fā)于骨外器官或組織的惡性腫瘤，通過血液循環(huán)或淋巴系統轉移到骨骼，并繼續(xù)生長形成的子瘤。其轉移機制尚未完全明了，原則上仍遵循腫瘤轉移擴散的一般規(guī)律。目前最具說服力的學說即1889年Paget提出的“種子和土壤”學說，認為腫瘤的轉移是特殊的腫瘤細胞（種子）在適宜的環(huán)境(土壤)中生長發(fā)展的結果，轉移途徑主要可分為直接侵犯、血行轉移、淋巴轉移三種。另有學者認為，惡性腫瘤骨轉移的機制是，由于惡性腫瘤細胞轉移到骨并釋放可溶性介質白細胞介素1、白細胞介素6、腫瘤壞死因子、轉化生長因子、表皮生長因子、前列腺素E、組織蛋白原D、甲狀旁腺激素相關蛋白等，激活成骨細胞和破骨細胞，破骨細胞釋放的細胞因子，又進一步促進惡性腫瘤細胞釋放骨溶解介質，從而形成惡性循環(huán)，并最終形成骨轉移灶[2]。

2影像學檢查

目前，臨床上惡性腫瘤骨轉移的診斷仍然依靠影像學方法，包括普通X線、CT、MRI、放射性核素（锝99m標記亞甲基二磷酸鹽Technetium-99m labelled methylene diphosphonate，99mTc-MDP）全身骨掃描、氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）、正電子發(fā)射型計算機斷層顯像掃描（positron emission tomography，PET）。各種方法均存在優(yōu)勢與不足，很難在臨床工作中達到統一應用標準。X線能夠觀察到局部骨質的骨結構改變，包括溶骨性、成骨性及混合性，操作簡單易行，且費用相對低。但普通X線敏感性低，文獻報道[3]僅有44%～50%。同時有影像學表現滯后效應，即當骨轉移病灶直徑＞1～2 cm且局部骨質脫鈣量達到30%～50%，或局部骨質含鈣量遠高于正常時，才可以表現為骨小梁的改變。而且X線檢查多局限于局部，無法進行全身篩查或探查。CT掃描密度分辨率高，可早期發(fā)現局部骨質細微的解剖結構變化，尤其在評價骨皮質及鈣化病灶上優(yōu)于其他檢查手段，診斷敏感性（71%～100%）、特異性均較高。但由于空間分辨率不足，且輻射劑量高，不能作為全身檢查及定期復查項目。MRI沒有放射性輻射危害，應用T1低信號和T2+抑脂高信號，能較好地診斷惡性腫瘤骨轉移，尤其在骨髓壓迫、破壞及合并軟組織病變方面，優(yōu)于其他檢查，診斷敏感性（82%～100%）和特異性（73%～100%）均較高。但由于骨皮質顯示不足、檢查范圍局限，費用高等原因，不適宜作為臨床常規(guī)篩查及復查項目。近來許多國外學者[4-5]報道，全身核磁診斷骨轉移優(yōu)于其他檢查方法，在診斷惡性腫瘤腦、肝、骨轉移等方面有著其他影像學檢查無法比擬的優(yōu)勢，值得進一步探究推廣。放射性核素（99mTc-MDP）全身骨掃描診斷，敏感性和特異性均存在較大的差異，分別為62%～100%、78%～100%，雖不能顯示病灶的細微解剖結構，但一致認為其對惡性腫瘤骨轉移診斷的敏感性最高，局部骨代謝變化僅有5%～15%時即可被探測，早于X線檢查發(fā)現病變3～6個月，甚至18個月。同時由于其存在較高的假陽性（44%～50%），降低了其診斷的特異性[6]。PET應用18F-FDG進行骨顯像時，診斷敏感性同放射性核素全身骨掃描相近（62%～100%），但診斷的特異性高（96%～100%），同樣也不能良好地顯示局部骨質細微解剖結構。此外，由于18F-FDG適用于以葡萄糖代謝為能量底物的病灶，故在低葡萄糖代謝的成骨性病灶(例如前列腺癌骨轉移)中敏感性欠佳。近來有文獻[7]報道，應用氟18標記氟化鈉（18F-NaF）作為示蹤劑進行全身骨PET顯像，收到良好效果。NaF的趨骨性遠高于99mTc-MDP，同時注射后血液清除率快，形成更好的靶本比圖像，具有更好的靈敏性和特異性。隨著圖像同機融合技術[8]的廣泛應用，單光子發(fā)射型計算機斷層顯像儀（single photon emission computed tomography，SPECT）、PET-CT均在原有功能圖像基礎上大幅提升了解剖結構的分辨能力，增加了診斷的準確性。關于上述惡性腫瘤骨轉移影像學檢查方法的優(yōu)劣，眾多文獻報道雖略有出入，但普遍認為放射性核素（99mTc-MDP）全身骨掃描敏感性高、操作簡便、價格適中，更適用于骨轉移的臨床初篩[9]。當發(fā)現不確定性病灶時，可結合病因、病史，采用CT、MRI、PET（PET-CT）進行有效互補。如病變發(fā)生在四肢遠端骨骼時，亦可采用X線攝片作為鑒別手段。

3 惡性腫瘤的相關標志物

腫瘤標志物是指與腫瘤發(fā)生相關的一類大分子物質，可以從血或其他體液中檢出。腫瘤誘導宿主所致三大代謝物質糖、脂肪、蛋白質的改變，同樣被認為是腫瘤標志物。癌基因和抑癌基因作為腫瘤標志物，是近年來的研究熱點。例如癌胚抗原，糖類抗原153、糖類抗原125，乳腺癌抗原225，前列腺特異性抗原，前列腺酸性磷酸酶，前列腺干細胞抗原，細胞周期素D1，表皮生長因子受體-2，細胞角蛋白19的可溶性片段，黏蛋白-1，甲狀腺激素相關蛋白等，它們既可以作為獨立指標用于腫瘤轉移及復發(fā)的檢測，部分也可以和上述影像學方法聯合檢測，用于惡性腫瘤骨轉移的診斷和預后判斷。國內外眾多研究表明，影像學和腫瘤標志物的聯檢，可不同程度地提高診斷的準確性、靈敏性、特異性，并有效降低單一方法診斷的假陽性和（假陰性）[10-11]，但其本身并不具備單獨診斷和定位惡性腫瘤骨轉移的能力。

4 骨代謝標志物檢測

正常骨代謝是建立在骨形成和骨吸收相對平衡基礎之上的。當惡性腫瘤發(fā)生骨轉移時，骨代謝平衡被打破，加快了骨基質的周轉，引起骨質硬化或骨質吸收甚至破壞，可出現由成骨細胞介導的成骨性骨轉移和由破骨細胞介導的溶骨性骨轉移。大多數情況下，惡性腫瘤骨轉移都是成骨性與溶骨性混合存在的，個別情況下才會出現純溶骨性病灶和純成骨性病灶。通過測定骨代謝相關生化指標，來判斷骨轉移的發(fā)生、預后、轉歸，從而為臨床的早期診斷、判斷預后、評估療效提供有力依據。骨形成生化指標主要包括總堿性磷酸酶、骨堿性磷酸酶、骨鈣素、I型前膠原羧基端前肽、I型前膠原氨基端前肽，骨吸收生化指標主要包括抗酒石酸酸性磷酸酶5b、尿羥脯氨酸、膠原吡啶交聯、脫氧膠原吡啶交聯、I型膠原羧基端肽（carboxy-terminal telopeptide of type-I collagen，ICTP）、I型膠原氨基末端肽（amino-terminal telopeptide of type-I collagen，NTX）。另外還有骨細胞外基質的非膠原蛋白，骨唾液酸蛋白（bone sialoprotein，BSP）。文獻[12]報道，BSP在成骨細胞和破骨細胞中均有發(fā)現。國內外學者對上述骨代謝相關生化指標進行了大量的前瞻性研究，包括采用單一指標檢測單一癌種或多個癌種的骨轉移，亦有多個指標聯檢應用于單或多癌種骨轉移的診斷。大部分文獻[13-14]報道集中在對肺癌、乳腺癌、前列腺癌骨轉移的研究上，較少文獻[15-16]針對骨腫瘤、鼻咽癌及骨髓瘤的骨轉移研究。也有部分學者應用骨代謝標志物對骨轉移行雙膦酸鹽類藥物抗骨吸收治療的療效進行監(jiān)測。眾多研究均達到滿意的效果，表明骨代謝生化指標的變化可以對惡性腫瘤骨轉移的進行早期預測、診斷，對骨轉移病灶的變化進行監(jiān)測，對抗骨吸收治療進行療效評估。目前公認理想的實驗室監(jiān)測指標為血ICTP和尿NTX，尤其NTX的應用前景更為廣闊[17-18]。同時研究也指出骨代謝生化指標的不足之處，影響其檢測的因素較多諸如年齡、性別、骨應力情況、激素水平等[19-20]。另外，多數研究局限于骨轉移和非骨轉移的對比，缺少對惡性腫瘤患者從非骨轉移狀態(tài)演變?yōu)楣寝D移狀態(tài)時的大樣本定期隨訪研究，從而至今尚未制定出統一的實驗室診斷標準。加之不能確定病變部位，尚不能作為惡性腫瘤骨轉移的獨立診斷項目。

骨轉移是惡性腫瘤晚期患者常見并發(fā)癥之一，能引起一系列的骨相關事件的發(fā)生，嚴重影響病人的生存質量并危及其生命。確定性的診斷除骨組織穿刺活檢外,目前仍然以影像學為主。全身骨顯像仍然是臨床篩查的首選項目，對臨床可疑骨轉移患者，可采用其他影像學手段進行確診或排除。與相關腫瘤標志物聯檢，可不同程度地提高診斷的準確性，減少誤診率。應用骨代謝標志物的檢測，可早期預示骨轉移的發(fā)生，并有助于對骨轉移治療的評價。骨代謝標志物仍然是惡性腫瘤骨轉移的輔助診斷及監(jiān)測項目，其應用前景廣泛，但仍需進行大樣本的跟蹤隨訪監(jiān)測及相應的臨床實踐。

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（收稿：2012-03-06 修回：2012-07-12）

（責任編輯 韓 慧）

R730.6

A

1007-6948(2012)05-0534-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2012.05.043

1.天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學科，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津 300060）

2.天津市人民醫(yī)院腫瘤科（天津 300121）

龐雁，E-mail：pangyancn@126.com