陳冠鋒，任光麗，張力三，胡興越

烏靈菌粉抗大鼠戊四唑誘導(dǎo)癲癇的作用

陳冠鋒1，任光麗2，張力三1，胡興越1

(1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬邵逸夫醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江杭州310016;2.寧波李惠利醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江寧波312300)

目的：研究烏靈菌粉對大鼠戊四唑的癲癇點(diǎn)燃過程和點(diǎn)燃后學(xué)習(xí)能力的影響及其可能的機(jī)制。方法：將SD大鼠隨機(jī)分為4組：戊四唑點(diǎn)燃模型組(模型對照組)，低劑量烏靈菌粉組(0.3 g·kg-1)，高劑量烏靈菌粉組(0.6 g·kg-1)和空白對照組。各組大鼠隔日腹腔注射亞驚厥劑量戊四唑(35 mg·kg-1)，空白對照組注射生理鹽水，共12次。烏靈菌粉于每次戊四唑注射前30 min灌胃。采用放射狀八臂迷宮(四臂放食物)測試大鼠學(xué)習(xí)能力。化學(xué)熒光法測定大鼠腦內(nèi)組胺含量。結(jié)果：(1)與模型對照組相比，低劑量烏靈菌粉組第7次注射戊四唑后發(fā)作級別顯著降低，第6次注射戊四唑后肌陣攣潛伏期明顯延長，第7次注射戊四唑后癲癇泛化潛伏期明顯延長(P＜0.05);高劑量烏靈菌粉組第6、7和8次注射戊四唑后癲癇發(fā)作級別明顯降低，第8和9次注射戊四唑后肌陣攣潛伏期顯著延長，第6次注射戊四唑后癲癇泛化潛伏期明顯延長(P＜0.05);(2)與空白對照組相比，模型對照組在放射狀八臂迷宮訓(xùn)練3天后工作記憶和參考記憶錯(cuò)誤次數(shù)均明顯增加(P＜0.05)，烏靈菌粉部分逆轉(zhuǎn)了這種戊四唑點(diǎn)燃癲癇誘發(fā)的學(xué)習(xí)能力受損;(3)模型對照組海馬、皮層、丘腦和下丘腦組胺含量較空白對照組明顯下降(P＜0.05)，低劑量烏靈菌粉組海馬、高劑量烏靈菌粉組海馬、丘腦和下丘腦組胺含量較模型對照組上升(P＜0.05)。結(jié)論：烏靈菌粉延緩大鼠戊四唑癲癇點(diǎn)燃的形成過程，改善癲癇大鼠的學(xué)習(xí)能力，增強(qiáng)腦內(nèi)組胺能神經(jīng)可能是其作用機(jī)制之一。

中藥療法;烏靈菌粉;癲癇;戊四唑;組胺

［JZhejiang Univ(Medical Sci)，2012，41(6):647-652.］

癲癇是常見的發(fā)作性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，癲癇發(fā)病率為5‰～7‰，全球約有9 000萬癲癇患者，我國約有650萬～910萬［1-2］。癲癇反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致神經(jīng)生理或生化異常，引起包括認(rèn)知、行為等腦高級功能受損［3］，約有30%的癲癇患者有認(rèn)知功能缺陷，20%～25%的患者有明顯缺陷［4］。在兒童中尤學(xué)習(xí)障礙表現(xiàn)較突出，2012年最新發(fā)表于《Pediatrics》雜志報(bào)道指出，有癲癇發(fā)作的兒童人群并發(fā)注意缺陷、行為問題及精神發(fā)育遲滯較無癲癇發(fā)作的兒童人群高4～20倍［5］。癲癇反復(fù)發(fā)作給社會和家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及其它一系列負(fù)面效應(yīng)。盡管隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，目前已有數(shù)十種抗癲癇藥物(Antiepileptic drugs，AEDs)可供選用，仍有超過30%的癲癇患者沒能用這些AEDs得到很好的控制，發(fā)展為難治性癲癇;另一方面，很多癲癇患者承受了西藥帶來的巨大副作用，如皮疹、肝腎功能受損、認(rèn)知功能損害等;癲癇的外科手術(shù)使患者承受了巨大的風(fēng)險(xiǎn)、高昂的費(fèi)用。而中

藥作為我國治療癲癇的重要方法之一，有悠久的歷史，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》就對該病的病名及病因有明確記載。至今，中醫(yī)對癲癇發(fā)病機(jī)制及治療方法的認(rèn)識日臻完善，并在療效方面取得了很大的成就。不管是單味中藥還是中藥湯劑均具有肯定的效果［6-7］，且中藥治療癲癇具有療效確定、副作用少等優(yōu)點(diǎn)。烏靈參系炭棒菌科炭棒菌屬(Xylaria)真菌，是生長在土棲白蟻巢中的一種真菌的菌核。據(jù)四川中藥志記載，烏靈參具有利尿、補(bǔ)心神、治失眠、治療吐血及產(chǎn)后失血等藥用價(jià)值。最近有研究提示，烏靈菌粉可能具有抗癲癇作用［8］，但機(jī)制不明。本實(shí)驗(yàn)以戊四唑點(diǎn)燃癲癇為慢性癲癇動物模型，結(jié)合本課題組先前研究方法，擬觀察烏靈菌粉對大鼠慢性癲癇形成過程及慢性癲癇發(fā)作后學(xué)習(xí)能力的影響。

1 材料和方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料 清潔級雄性SD大鼠40只，體重220～300 g(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物中心提供，合格證號22-9601018)，分籠分組飼養(yǎng)，自由進(jìn)水，每天給12 h的光照(光照時(shí)間:8:00～20:00)，行為學(xué)觀察在10:00～17:00進(jìn)行;戊四唑(Sigma公司)，烏靈菌粉(由浙江佐力藥業(yè)股份公司提供)。

1.2 動物分組 將SD大鼠隨機(jī)分成4組。低劑量烏靈菌粉組(n=10):每次注射戊四唑前30 min大鼠行烏靈菌粉灌胃，劑量0.3 g·kg-1。高劑量烏靈菌粉組(n=10):每次注射戊四唑前30 min大鼠行烏靈菌粉灌胃，劑量0.6 g·kg-1。模型對照組(n=10):每次注射戊四唑前30 min大鼠行生理鹽水灌胃，生理鹽水體積與前面兩組相同?？瞻讓φ战M(n=10):將模型對照組中的戊四唑換成生理鹽水，其余與模型對照組相同。

1.3 慢性癲癇模型的建立［9-10］大鼠腹腔注射亞驚厥劑量的戊四唑(35 mg·kg-1)，每48 h注射1次，共12次。每次注射后，大鼠單獨(dú)放于透明玻璃籠子內(nèi)，并觀察其行為變化30 min。癲癇發(fā)作級別按Racine標(biāo)準(zhǔn)［11］，分6級:0=無反應(yīng);1=耳朵和面部抽動，包括眨眼、動須、節(jié)奏性咀嚼;2=肌陣攣，但無直立;3=肌陣攣，且兩前肢抬起;4=側(cè)身倒地;5=背部倒地，全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作或死亡。記錄從戊四唑注射到發(fā)生肌陣攣及癲癇泛化的潛伏時(shí)間，并作為烏靈菌粉影響癲癇點(diǎn)燃形成過程的分析指標(biāo)，分別稱肌陣攣潛伏期(latency to the onset of myoclonic jerks，LTMJ)和癲癇泛化潛伏期(latency to the onset of generalized seizures，LTGS)，如果超過30 min不發(fā)生上述發(fā)作，則記錄為1 800 s。

1.4 學(xué)習(xí)能力測定 采用放射狀八臂(四臂放食物)迷宮測定學(xué)習(xí)能力。迷宮中央?yún)^(qū)直徑30 cm，向四周以等角度和等長度延伸八條臂(50 cm×12 cm)，整個(gè)迷宮高出地面40 cm。取4級以上發(fā)作為成功點(diǎn)燃模型。模型制作成功24 h后，大鼠先在迷宮中適應(yīng)2 d，每天1次。適應(yīng)時(shí)3至4只大鼠同時(shí)置于迷宮中，自由活動和攝取食物10 min。適應(yīng)后進(jìn)行每天3次的測定。每次測定中，八臂中只有四臂放置了食物(分別為3、5、6和8號臂)，整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程均維持此順序。大鼠放在迷宮中央?yún)^(qū)，此時(shí)中央?yún)^(qū)四周用門關(guān)住15 s后將門打開，大鼠可選擇進(jìn)入任意一臂，以攝取食物。大鼠進(jìn)入有食物的臂且攝取了食物為一次正確選擇，否則為錯(cuò)誤選擇。記錄參數(shù)為錯(cuò)誤選擇的次數(shù)。重新進(jìn)入放食物臂稱為工作記憶錯(cuò)誤(working memory error，WME)，進(jìn)入不放食物臂稱為參考記憶錯(cuò)誤(reference memory error，RME)。

1.5 組胺含量的測定［10］大鼠完成學(xué)習(xí)能力測定后斷頭取腦，并立即移至冰上，分離皮質(zhì)、海馬、下丘腦和丘腦四個(gè)部分，置于-80℃冰箱中備用。組胺含量測定采用化學(xué)熒光法:在被測腦組織中加入適當(dāng)體積的0.4 mol·L-1高氯酸勻漿，離心。提取1 ml上清液至7 ml離心管內(nèi)，該離心管內(nèi)事先放有0.125 ml的5 mol·L-1氫氧化鈉，0.375 g 氯化鈉及 2.5 ml正丁醇。振蕩離心后將上層正丁醇移至另一7 ml離心管內(nèi)，加入 0.1 mol·L-1氫氧化鈉 1.25 ml，再振蕩離心。2 ml正丁醇移至7 ml的離心管內(nèi)，該離心管內(nèi)事先放有0.1 mol·L-1鹽酸0.625 ml及正庚烷3.75 ml，振蕩離心。取水層0.5 ml，加入 1 mol·L-1氫氧化鈉 0.1 ml和0.2%鄰苯二醛(OPT，熒光劑)0.025 ml，4 min后加入3 mol·L-1鹽酸 0.05 ml中止反應(yīng)，激發(fā)波長340 nm，發(fā)射波長450 nm處測定其熒光強(qiáng)度。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的分析處理。數(shù)據(jù)均以平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤(ˉx±σ)表示。組間比較用單因素方差分析(one-way analysis of variance，ANOVA)法，兩兩比較采用Bonferroni法。P＜0.05認(rèn)為有顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 烏靈菌粉對大鼠戊四唑癲癇點(diǎn)燃過程的影響 如表1所示，烏靈菌粉延緩了大鼠戊四唑點(diǎn)燃癲癇的形成過程。首先發(fā)作級別組間比較，低劑量烏靈菌粉組在第7次戊四唑注射后癲癇發(fā)作級別較模型對照組顯著下降(P＜0.05)，高劑量烏靈菌粉組在第6～8次戊四唑注射后癲癇發(fā)作級別較模型對照組顯著下降(P＜0.05);第二，LTMJ組間比較，低劑量烏靈菌粉組在第6次、高劑量烏靈菌粉組在第8～9次較模型對照組延長(P＜0.05);第三，LTGS組間比較，低劑量烏靈菌粉組在第7次、高劑量烏靈菌粉組在第6次較模型對照組延長(P＜0.05)。但兩種劑量均不能最終阻止點(diǎn)燃的發(fā)生。

表1 烏靈菌粉對大鼠戊四唑點(diǎn)燃癲癇形成過程的影響(ˉx±σ)Table1 Effects of Wuling mycelia on the seizure development of pentylenetetrazole-kindling epilepsy in rats

2.2 烏靈菌粉對戊四唑點(diǎn)燃癲癇誘發(fā)的大鼠學(xué)習(xí)障礙的作用 如表2所示，戊四唑點(diǎn)燃癲癇明顯損害了大鼠的學(xué)習(xí)能力，模型對照組WME在第3～8天測試中、RME在第4～8天測試中高于空白對照組(P＜0.05)。烏靈菌粉使戊四唑點(diǎn)燃癲癇大鼠的學(xué)習(xí)能力改善，低劑量烏靈菌粉組WME在第7天測試中低于模型對照組(P＜0.05)，高劑量烏靈菌粉組WME在第7～8天測試中、RME在第6～8天測試中的低于模型對照組(P＜0.05)。

表2 烏靈菌粉對戊四唑點(diǎn)燃癲癇誘發(fā)的大鼠學(xué)習(xí)障礙的作用(ˉx±σ)Table2 Effects of Wuling mycelia on learning impairment in pentylenetetrazole-kindled rats

2.3 烏靈菌粉對戊四唑點(diǎn)燃癲癇大鼠腦內(nèi)組胺含量的影響 如表3所示，戊四唑點(diǎn)燃癲癇大鼠腦內(nèi)組胺含量下降，模型對照組在四個(gè)腦區(qū)(海馬、皮層、下丘腦、丘腦)的組胺含量均較空白對照組下降(P＜0.05)。烏靈菌粉使戊四唑點(diǎn)燃癲癇大鼠的腦內(nèi)組胺含量上升，低劑量烏靈菌粉組在海馬區(qū)，高劑量烏靈菌粉組在海馬、下丘腦、丘腦區(qū)的組胺含量較模型對照組明顯提高(P ＜0.05)。

表3 烏靈菌粉對戊四唑點(diǎn)燃癲癇大鼠腦內(nèi)組胺含量的影響(n=5，單位ng·g-1組織，ˉx±σ)Table 3 Effects of Wuling mycelia on histamine content of brain in pentylenetetrazole-kindled rats(n=5，ng·g-1 tissue)

3 討論

烏靈菌粉富含谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)、組氨酸等多種氨基酸［12-13］，藥理研究表明［14］，烏靈菌粉促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞攝取 GABA、增加GABA的合成酶(谷氨酸脫羧酶)和大腦皮層GABA受體結(jié)合活性。而GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)之一，其作用是降低神經(jīng)元活性，抑制神經(jīng)細(xì)胞過度激活，發(fā)揮中樞鎮(zhèn)靜作用。這可能是烏靈菌粉延緩大鼠戊四唑癲癇點(diǎn)燃形成過程的原因。另外，GABA參與腦細(xì)胞三羧酸循環(huán)，提高葡萄糖代謝時(shí)葡萄糖磷酸酯酶的活性，增加乙酰膽堿的生成，促進(jìn)腦細(xì)胞代謝和功能恢復(fù)。研究也發(fā)現(xiàn)，烏靈菌粉能增加神經(jīng)細(xì)胞的能量儲備，減少能量消耗，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受各種應(yīng)激的損傷［15］，也可促進(jìn)大鼠海馬神經(jīng)再生［16］。而海馬與學(xué)習(xí)、記憶、情感等高級認(rèn)知功能密切相關(guān)，這可能是烏靈菌粉改善癲癇大鼠學(xué)習(xí)能力的機(jī)制之一。

本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大鼠戊四唑點(diǎn)燃后腦內(nèi)各區(qū)組胺含量明顯下降，而烏靈菌粉則使組胺含量重新上升，尤在海馬區(qū)低劑量烏靈菌粉組和高劑量烏靈菌粉組，上升的程度均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義。組胺是一種單胺類物質(zhì)，通過其特異性受體，即 H1、H2和 H3受體發(fā)揮多種生理功能［17］。其中組胺H3受體主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，參與調(diào)節(jié)包括谷氨酸、GABA、乙酰膽堿及組胺本身等神經(jīng)遞質(zhì)合成和釋放［18］。我們先前的研究提示，神經(jīng)組胺具有抗癲癇作用［18-19］，其抗癲癇作用與 H1和 H3受體有關(guān)。因此，不難推測組胺神經(jīng)的活化參與了烏靈菌粉的抗癲癇作用。另外，我們的研究結(jié)果和文獻(xiàn)報(bào)道均證實(shí)活化腦內(nèi)組胺能神經(jīng)具有改善認(rèn)知功能的作用［10-20］。所以，我們認(rèn)為活化腦內(nèi)組胺能神經(jīng)可能是烏靈菌粉抗癲癇作用的機(jī)制之一。

另外，本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高劑量烏靈菌粉組在減輕戊四唑點(diǎn)燃癲癇大鼠的發(fā)作級別及改善學(xué)習(xí)能力方面，比低劑量烏靈菌粉組更加明顯，但本次研究統(tǒng)計(jì)學(xué)上未顯示有顯著性意義。因此，烏靈菌粉作用的劑量相關(guān)程度尚需更多的實(shí)驗(yàn)論證。

總之，烏靈菌粉不僅可延緩大鼠戊四唑點(diǎn)燃癲癇的形成，還可改善癲癇誘發(fā)的學(xué)習(xí)能力障礙，活化腦內(nèi)組胺能神經(jīng)可能是其作用機(jī)制之一。

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Effects of Wuling mycelia on pentylenetetrazole-induced epilepsy in rats

CHEN Guan-feng1，REN Guang-li2，ZHANG Li-san1，HU Xing-yue1
(1.Department of Neurology，Sir Run Run Shaw Hospital，Zhejiang University School of Medicine，Hangzhou 310016，China;2.Department of Neurology，Lihuili Hospital，Ningbo 312300，China)

Objective:To investigate the effects and mechanisms of Wuling mycelia on seizure development and learning ability induced by pentylenetetrazole-kindling epilepsy in rats.Methods:SD rats were randomly divided into four groups:pentylenetetrazole-kindling model group(model group)，low dose Wuling mycelia(0.3 g·kg-1)group(LD-WM group)，high dose Wuling mycelia(0.6 g·kg-1)group(HD-WM group)and control group.The rats were intraperitoneal injected with a subconvulsivedose(35 mg·kg-1)of pentylenetetrazole(saline in control group)every 48 h for 12 times.Wuling mycelia was intragastrically applied 30 min before pentylenetetrazole injection.An 8-arm radial maze(4 arms baited)was used to measure the learning ability.Histamine was measured by chemical fluorometric enzyme immunoassay.Results:Compared with the model group，the kindling stage of LD-WM group degraded significantly after 7th injection，the latency to the onset of myoclonic jerks(LTMJ)and the latency to the onset of generalized seizures(LTGS)prolonged after the 6th and 7th injection，respectively(P ＜0.05).The kindling stage of HD-WM group also degraded markedly after the 6th to 8th injection，and the LTMJand the LTGS extended after the 8th to 9th and 6th injection，respectively(P ＜0.05).Compared with the control group，the frequency of working memory error(WME)and reference memory error(RME)of the model group in the 8-arm radial maze increased through 3-d training(P ＜0.05).The memory tests showed that the impairment induced by pentylenetetrazole was partially reversed by Wuling mycelia.Compared with the control group，brain histamine contents(hippocampus，cortex，thalamus and hypothalamus)were significantly lower in model group(P ＜0.05).But compared with the model group，hippocampal histamine contents in LD-WM group and hippocampal，thalamic and hypothalamic histamine contents in HD-WM group were elevated(P ＜0.05).Conclusion:Wuling mycelia can delay the kindling and ameliorate the ability of learning in rats with pentylenetetrazoleinduced epilepsy and the enhancement of neuronal histamine activity may be one of possible mechanisms.

Drug therapy(TCD);Wuling mycelia;Epilepsy;Pentylenetetrazole;Histamine

R 971.6

A

1008-9292(2012)06-0647-06

http:∥www.journals.zju.edu.cn/med

10.3785/j.issn.1008-9292.2012.06.007

2012-03-12

2012-05-24

浙江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(Y2090184);浙江省中醫(yī)藥局青年基金(2006Y005).

陳冠鋒(1980-)，男，在職研究生，主治醫(yī)師，從事神經(jīng)內(nèi)科臨床工作.

張力三(1977-)，男，碩士，主治醫(yī)師，從事癲癇的基礎(chǔ)研究和臨床工作;E-mail:zls09@zju.edu.cn

［責(zé)任編輯 張榮連］